商品名称
启悦
通用名称
非那雄胺片
主要成份
本品主要成份及其化学名称、化学结构式、分子式、分子量为：
主要成份：非那雄胺
其化学名称为：N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺
化学结构式：
分子式：C23H36N2O2
分子量：372.55
适应症
本品适用于治疗男性秃发（雄激素性秃发），能促进头发生长并防止继续脱发。
本品不适用于妇女（参见孕妇和临床研究部分）和儿童。
不良反应
本品一般耐受性良好，不良反应通常轻微，一般不必中止治疗。
禁忌
本品禁用于：
孕妇或可能怀孕的妇女（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）
对本品任何成份过敏者
本品不适用于妇女和儿童。
注意事项
1.女性直接接触-对男性胎儿的风险
本品不适用于女性使用。怀孕的或可能怀孕的妇女不得接触破碎的非那雄胺片，以免非那雄胺的吸收继而会对腹中的男性胎儿造成潜在危害。非那雄胺片有外层薄膜包衣，在药片未破损状况下以防止在正常操作中接触到药品的活性成分。
2.对PSA（血清前列腺特异性抗原）的影响
对18至41岁男性的临床研究中，服用非那雄胺1mg 12个月后血清前列腺特异性抗原（PSA）从0.7ng/ml的基础水平降至0.5ng/ml。此外，非那雄胺5mg在用于治疗患有良性前列腺增生（BPH）的老年男性脱发患者时，血清前列腺特异性抗原水平下降了接近50%。其他研究显示在前列腺癌患者中非那雄胺5mg同样可降低血清前列腺特异性抗原。这些发现可用来解释用非那雄胺治疗的男性血清前列腺特异性抗原水平。在服用非那雄胺1mg中任何确定的血清前列腺特异性抗原升高，即便该数值对于未服用5α还原酶抑制剂的男性来说在合理的范围内，都需要进行评估，因其预示可能会出现前列腺癌。不遵守非那雄胺1mg治疗方案同样会影响血清前列腺特异性抗原检测结果。
3.5α还原酶抑制剂提高高分级前列腺癌患病风险
在一项为期7年的前列腺癌预防试验（PCPT）中，对55岁以上男性通过常规直肠指检且PSA≤3.0ng/ml，给药非那雄胺5mg/天（给予非那雄胺片1mg 的5倍剂量），格里森数值达8-10时，前列腺癌发生率非那雄胺组1.8%，比安慰剂组1.1%要高。在一项为期4年的另一个5α还原酶抑制剂（度他雄胺，AVODART）与安慰剂对照临床试验中，前列腺癌发生情况类似，度他雄胺组1%，而安慰剂组0.5%。这些发现对于男性使用非那雄胺1mg的临床意义尚未可知。5α还原酶抑制剂可能会提高高分级前列腺癌患病风险。5α-还原酶抑制剂减小前列腺体积的作用或研究相关因素是否影响这些研究结果尚未得到确定。
4.情绪改变和抑郁：有报道称，服用非那雄胺片1mg的患者中会出现情绪改变，包括情绪低落，抑郁，和不常见的自杀意念。应监测患者的精神状态，如果发生以上反应，应停用非那雄胺并寻求医生的建议。
5.没有数据显示非那雄胺对于驾驶和使用机器的能力有影响。
6.使用本品期间，如出现任何不良事件和/或不良反应，请咨询医生。
7.同时使用其他药品，请告知医生。
8.请放置于儿童不能够触及的地方。
9.肝脏功能异常的患者慎用。
10.肾损伤患者使用本品无需调整剂量。
孕妇及哺乳期妇女用药
本品不适用于妇女。
本品禁用于孕妇或可能怀孕的妇女。因为Ⅱ型5α-还原酶抑制剂会抑制某些组织中睾酮向双氢睾酮的转化，所以这类抑制剂（包括非那雄胺）如用于孕妇可引起男性胎儿外生殖器发育畸形。
孕妇或可能怀孕的妇女不应接触破碎的非那雄胺片剂。因为药物可能被吸收继而对男性胎儿产生危害。完整的片剂有外层包膜，以防止在正常操作中接触到药品的活性成份。
哺乳妇女：尚不清楚非那雄胺是否随人乳分泌。
儿童用药
本品不适用于儿童。尚未建立在儿童患者中的安全性和有效性考察。
老人用药
尚未在65岁以上老年男性患者中建立临床研究。根据非那雄胺5mg的药代动力学研究结果，老年人不必调整剂量。但非那雄胺1mg对老年患者脱发治疗的有效性尚未明确。
药物相互作用
临床尚未发现重要的药物相互作用。非那雄胺不影响与细胞色素P450有关的药物代谢酶系。已在男性中研究过的药物包括安替比林、地高辛、优降糖、普奈洛尔、茶碱和华法林，未发现相互作用。
虽然尚未进行专门的相互作用研究，但在临床研究中，将1mg或大于1mg剂量的非那雄胺与血管紧张素转化酶抑制剂、对乙酰氨基酚、α受体阻断剂、苯二氮卓类、β受体阻断剂、钙通道阻滞剂、硝酸酯类、利尿剂、H2受体拮抗剂、β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，前列腺素合成酶抑制剂及喹诺酮类合用，均未见重要的不良相互作用。
药物过量
临床研究中非那雄胺单次剂量达400mg或多次服药，每天总量达80mg，连续用药三个月，均未发生不良反应。
本品过量时无推荐的特效治疗措施。
药物毒理
药理学
作用机理
非那雄胺是一种合成的甾体类化合物，它是雄激素睾酮代谢成为双氢睾酮过程中的细胞内酶Ⅱ型5α还原酶的特异性抑制剂。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力，也没有雄激素样、抗雄激素样、雌激素样、抗雌激素样或促孕作用。对该酶的抑制能阻碍外周组织中睾酮向雄激素双氢睾酮的转化，使血清及组织中双氢睾酮浓度显著下降。与安慰剂相比，可使血循环中睾酮的水平升高约10-15%，但仍在生理范围内。非那雄胺能使血清中双氢睾酮浓度迅速下降，在给药后24小时内使之显著减少。
毛囊内含有Ⅱ型5α-还原酶，在男性秃发患者的秃发区头皮内毛囊变小，并且双氢睾酮增加。给予非那雄胺可使这些患者头皮及血清中的双氢睾酮浓度下降。先天性缺乏Ⅱ型5α-还原酶的男子不会患男性秃发。这些资料以及临床研究的结果证实非那雄胺能抑制头皮毛囊变小，逆转脱发的过程。
毒理研究
致癌性/致突变性/生育能力的损害
为期24个月对大鼠的致癌性的研究显示雄性大鼠接受每天160mg/kg的非那雄胺（统计学显著趋势检验）患甲状腺滤泡膜瘤的发生率增加。大鼠的这个口服剂量是人类推荐剂量（以0-24小时的药时曲线下面积为根据）的800多倍。非那雄胺对大鼠甲状腺的作用是由于甲状腺素清除率的增加引起的，并不是药物的直接作用。认为对大鼠的这些观察结果与人类无关。
在19个月的小鼠致癌性研究中，每日口服250mg/kg的非那雄胺（估计为人类推荐剂量的1700多倍）的小鼠的睾丸间质细胞腺瘤的发生率显著增加有统计学意义；当以每天2.5或25mg/kg为口服剂量时，没有发现腺瘤。
小鼠每天以25mg/kg为口服剂量（约为人类推荐剂量的90倍）和大鼠每天＞40mg/kg为口服剂量（约为人类推荐剂量的300倍）时，发现间质细胞增生的发生率增加。
在这两种大剂量使用非那雄胺的啮齿类动物中，已被证实间质细胞增生的改变和血清黄体生成素（LH）水平的增加（超过对照2-3倍）之间有相关性。这表明了间质细胞的改变是随血清黄体生成素（LH）水平的提高而变化的，而不是由于非那雄胺的直接作用。
当大鼠和狗分别每天以20mg/kg（约为人类推荐剂量的220多倍）和45mg/kg（约为人类推荐剂量的2600多倍）剂量口服非那雄胺一年，及小鼠每天以2.5mg/kg（约为人类推荐剂量的9倍）口服19个月，都未发现与药物相关的间质细胞变化。
在体外细菌诱变实验、哺乳动物细胞诱变实验、和体外碱性洗脱实验中没有发现致突变性的证据。体外染色体畸变实验中，中国大鼠卵巢细胞经高浓度（450-500μmol）的非那雄胺处理后，染色体畸变有轻微的增加。这个浓度超过了人类以1mg为总剂量时的血浆浓度峰值，是生物系统不能达到的。在小鼠体内染色体畸变实验中，给予最大耐受剂量的非那雄胺没有发现与治疗相关的染色体畸变增加。
雄性兔每天口服非那雄胺达80mg/kg（约为人类推荐剂量的4000多倍）时没有损害生育能力。雄性大鼠每天口服非那雄胺80mg/kg（约为人类推荐剂量的440倍）治疗24至30周出现明显的生育能力下降，并伴有生殖小泡和前列腺的重量显著减少。中断治疗6周内这些作用可以逆转。
大鼠生育能力的下降是从属于非那雄胺对附属性器官的作用的，导致不能形成精液栓，这对与大鼠生育是必要的，但与人类无关。
发育研究
怀孕的大鼠每天给予非那雄胺剂量从100μg/kg至100mg/kg（＞5倍人类推荐剂量）口服时，发现所生育出的雄性后代的尿道下裂的发生率为3.6至100%。此外，当怀孕大鼠被给予每天30μg/kg（＞1.5倍人类推荐剂量）非那雄胺口服时，生育出的雄性后代伴有前列腺和生殖小泡重量下降，包皮分离延长，和暂时性的乳头发育，当给予每天3μg/kg（约为人类推荐剂量的五分之一）非那雄胺口服时，出现肛门生殖器的间隔减少。产生这些作用的重要阶段已被限定在妊娠雄鼠的16至17天。
以上所述的变化被认为是Ⅱ型5α-还原酶抑制剂的药理作用。雄大鼠在子宫中暴露于非那雄胺出现的一些改变，如尿道下裂，与先天性Ⅱ型5α-还原酶缺乏的雄大鼠的报告相似。而对于在子宫中暴露于任何剂量非那雄胺的雌性大鼠没有作用。
妊娠晚期和哺乳期服用非那雄胺的大鼠会造成第一代雄性后代的生育能力轻微下降（每天3mg/kg）。在服用非那雄胺的雄性大鼠（每天80mg/kg）与未服药的雌鼠交配所生育的第一代雄性和雌性后代中没有发现生育异常。
从妊娠6至18天开始兔的胎儿在子宫中暴露于每天100mg/kg的非那雄胺没有发现畸形的证据。
对于恒河猴胚胎和胎儿发育期（妊娠20至100天）在子宫中暴露于非那雄胺的影响的评估，说明了这个物种比大鼠和兔子更具有向人类发展的倾向。给妊娠猴静脉注射剂量为每天800ng的非那雄胺（以体重为基础，至少为怀孕妇女可能接触的精液中的非那雄胺最大估计量的750倍）发现雄性胎儿没有异常。为证实恒河猴模型与人类胎儿发育的关系，给妊娠猴口服高剂量的非那雄胺（每天2mg/kg；100倍人类推荐剂量或以体重为基础，大约为妊娠妇女可能接触的精液中的非那雄胺最大估计量的1200万倍）导致雄性胎儿外生殖器的异常。没有发现雄性胎儿的其他异常，也未观察到任何剂量下雌性胎儿有非那雄胺相关的异常。
药代动力学
吸收：与静脉给药相比，非那雄胺口服给药的生物利用度约为65%。口服生物利用度不受食物影响。口服给药后约1~2 个小时非那雄胺在血浆中的浓度达到峰值，峰值浓度平均为9.2ng/ml，0-24 小时的药时曲线下面积为53ng•hr/ml。
分布：血浆蛋白结合率约为90%。非那雄胺的分布容积约为76 升。非那雄胺多剂量给药后会有个缓慢积累期。非那雄胺可通过血脑屏障。在一项6周，35名男子非那雄胺每天给药1mg的精液水平考察中，60%（35人中有21人）样本中未检测到非那雄胺（小于0.2ng/ml）。非那雄胺的检测平均值为0.26ng/ml，最高为1.52ng/ml。假设精液中含有最高值的非那雄胺，每天射精5ml且100%吸收，则从阴道吸收的暴露量为每天7.6ng，但依然低于非那雄胺影响男性双氢睾酮水平的限度（5ug）的650倍。
代谢：非那雄胺主要在细胞色素P450 3A4 酶系的催化下代谢，有两种代谢产物，叔丁基侧链一羟化和一元羧酸代谢物，具有抑制5α还原酶的活性，其活性不超过非那雄胺活性的20%。
消除：男子一次服用14C 标记的非那雄胺后，39%的药物以代谢物形式经尿液排泄(实际上无原形药物经尿液排泄)，57%的药物随粪便排泄。血浆清除率约为165ml/min。血浆中平均消除半衰期为4.5小时。非那雄胺的消除速率随年龄增加而有所下降。在18至60岁的男子中，非那雄胺的平均消除半衰期约为5至6小时，70岁以上的男子，消除半衰期为8小时。这种差别并无临床意义，所以老年人不必减量用药。
病人特征：对于肌酐清除率为9-55ml/min的慢性肾功能损害的病人，单剂量14C-非那雄胺的分布与健康志愿者相似。蛋白结合在肾功能损害病人中也没有不同。部分正常情况下通过肾脏排泄的代谢产物会随粪便排泄。因而会出现与肾脏排泄减少相当的粪便排泄增加。故对肾功能受损但不作透析的患者不必调整用药量。对于肝损伤患者给药非那雄胺的药代动力学影响尚未进行。由于非那雄胺广泛地在肝脏中进行代谢，因此对于肝损伤患者在服用非那雄胺1mg时需要注意。
贮藏
遮光，密封，在30℃以下保存。
执行标准
YBH02862021
