利福昔明-α打破抗生素结构制约，志在更广阔疾病领域

发布时间:2020-08-29 14:46:49

　　利福昔明-α作为利福霉素的半合成衍生物，因其具有独特的α晶型结构和两性离子特性而有别于传统的全身应用抗生素，因此利福昔明-α是否应列为医院抗菌药物 “5035”的管理范畴是目前临床诊疗中需要面临的问题。近日，《利福昔明-α合理用药研讨会》在北京举行，会议上多位医生就此进行探讨，并一致认为利福昔明-α在符合其药物说明书适应证领域，可以与传统意义上的抗生素区别对待。

　　参会人员合影

　　利福昔明-α在胃肠道内几乎不被吸收，因此对肠道具有高选择性。近年来，利福昔明-α不仅在肠道感染性疾病和肝性脑病中获得了显著疗效，还在自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征的预防、肠道微生态调整等消化系统疾病领域中取得了成效。2019年11月24日，《利福昔明-α合理用药研讨会》在北京如期举行，本次会议针对利福昔明-α的有效性、安全性、耐药性及临床应用进行了再评价。颜青和王贵强主持会议，段京莉、曾欣和肖永红等做专题报告，国内十余位感染科、药剂科和消化科医生参加研讨会，探讨利福昔明-α研究成果和临床应用价值。

　　颜青

　　王贵强

　　独特α晶型结构几乎不被肠道吸收

　　段京莉

　　段京莉在报告中指出，利福昔明-α在生理pH条件下具有两性离子性质，即在氮和酚羟基结构上携带两种相反电荷，这种特性可使利福昔明-α分子在胃肠道pH条件下呈电离状态，从而避免被肠道吸收。此外，利福昔明-α在溶液中和固态条件下极易发生自我结合，使得分子体积增加，亦使之避免被肠道吸收。研究还发现，利福昔明有多晶型和非晶型之别，利福昔明-α独有的α晶型结构显著影响了其自身的理化性质，从而对药代动力学和药效学产生了重大影响，使之口服后几乎不被吸收，并可在胃肠道黏膜中维持较高浓度。近期亦有研究显示，利福昔明-α或在肝性脑病、肠易激综合征和克罗恩病中发挥了调节肠道菌群平衡的作用，同时还具有降低细菌毒力、预防细菌黏附于肠黏膜、预防病毒移位和抗炎作用。

　　综上所述，利福昔明-α不仅可以降低全身不良反应事件、药理学相互作用和有临床意义的耐药风险，还可在诸多疾病中调节肠道菌群平衡。

　　有效减少失代偿性肝硬化肝性脑病等并发症

　　曾欣

　　曾欣在会议上报告了一项关于低剂量利福昔明-α治疗肝硬化并发症的中国多中心试验研究，结果显示用药6个月期间，治疗组相较对照组并发症发生率更低(23.7% vs 55.1%)。此外，利福昔明-α还能显著减少出血、肝性脑病发生，并改善腹水。这一结果与国外报道相似，且降低了用药剂量，可有效节约医疗资源。Bass NM等证实利福昔明-α能显著的减少肝性脑病的复发率。同时Mas A等和Sanyal A等均发现利福昔明和乳果糖的疗效相当，且二者同时使用的疗效优于单独使用。Mullen KD等还发现使用利福昔明-α并不会增加其他部位的感染风险，更有多项研究显示利福昔明-α还可以有效预防自发性腹膜炎和肝肾综合征的发展。

　　利福昔明-α已被美国食品药品监督管理局(FDA)和《中国肝性脑病诊治共识意见》推荐为肝性脑病治疗一线用药，且与乳果糖联用效果更佳。其不仅可以用于自发性腹膜炎的一级和二级预防，还能有效预防肝肾综合征和其它失代偿期肝硬化并发症的发生。

　　对肠道菌群耐药性无明显影响　

　　肖永红

　　肖永红通过宏基因组的研究方法，对肝硬化患者长期预防性使用利福昔明-α与肠道微生物及其耐药性的相关性进行了深入研究。结果显示：无论是“门”、“属”还是“种”水平，肠道菌群在用药前后的变化均不明显，香农指数分析亦未见显著细菌多样性，且耐药基因的数量和耐药性也没有明显改变。

　　可见，肠道菌群在利福昔明-α用药前后都是处于比较稳定的状态，不仅肠道菌群的耐药性无明显改变，与利福霉素相关的耐药基因也未见明显变化，这与Kaji K等的研究结果一致。Weber D等的研究还发现利福昔明可维持异体干细胞移植患者的肠道菌群平衡，且已被证明可以维持共生菌群并发挥抗炎活性。

　　讨论

　　综合三位的讲解和各项临床试验数据，利福昔明-α对于改善肝性脑病和维持肠道菌群平衡的作用非常明确。上海交通大学医学院附属仁济医院马雄指出：关于利福昔明-α如何发挥抗肝性脑病作用的原因仍需深入探究，尤其是关于肠黏膜屏障、肠血液屏障、肠道通透性方面。王贵强还指出：内毒素水平在肝性脑病、门脉高压等症状中起到了非常重要的作用，对于利福昔明-α和内毒素水平的相关性研究也不可忽视。

　　曾欣认为：利福昔明-α未来有很大的研究空间，包括对药物免疫作用机制的研究也有意义。“利福昔明-α在各类消化道疾病中恐怕不仅仅是发挥了抗菌的效果”，首都医科大学附属北京佑安医院丁惠国等表示：“因为它能同时对多种肝硬化终末期并发症和其他肠道微生态疾病发挥作用，这其中或许有包括调节肠道菌群在内的多种作用机制共同参与其中。”对此，首都医科大学附属北京地坛医院李兴旺强调：关于利福昔明-α对诸如肝性脑病、自发性腹膜炎、顽固性腹水、肝肾综合征或其他消化道疾病的具体作用机制、治疗效果和预防剂量，未来还需要进一步的深入研究和探索。

　　北京协和医院李景南和诸位对未来利福昔明-α在其他消化系统疾病方面的研究结果寄予了殷切期望：利福昔明-α不仅仅是特异性作用于肠道局部的抗生素，其包括减少肝性脑病并发症在内的多项作用是未来实验研究和临床应用的主要方向。

　　马雄

　　丁惠国

　　李兴旺

　　李景南

　　会议最后阶段讨论到当前抗菌药物临床应用分级管理问题，颜青表示：从管理的层面，我们主张安全、有效、经济、合理用药，绝不会限制对患者有利、临床治疗有效的治疗手段，从药学的角度也是这样。以往也有医院药剂科向他们提出过利福昔明-α在抗菌药物管理中是否适用“5035”来管理，他们也做出了解释，认可药品的特殊性，所以对于肝性脑病治疗的适应证，建议将来从管理的角度不把利福昔明-α列为医院抗菌药物 “5035”的管理范畴。

　　本次会议主席王贵强和颜青在会议的共同表达了对利福昔明-α未来临床使用前景的认可。目前我国临床上对利福昔明-α的应用反馈颇佳，且各项指南中利福昔明-α对肝性脑病合并发症的治疗作用已十分明确。针对利福昔明-α是否按抗菌素类药物管理，颜青认为在符合其药物说明书适应证领域，可以与传统意义上的抗生素区别对待。