商品名称 咪康唑口腔贴片

通用名称 咪康唑口腔贴片

主要成份 本品活性成份为咪康唑。
化学名称：1-[(2RS)-2-[( 2,4-二氯苄基)氧]-2-(2,4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑
化学结构式：
及其对映异构体
分子式：C18H14Cl4N2O
分子量：416.13

适应症 用于成人口咽念珠菌病的局部治疗。

不良反应 和所有药物一样，本品可能会引起不良反应，但是不会发生在所有人身上。
如果您出现了以下不良反应，请停止使用本品，并立即就医：
- 面部、舌头或咽喉肿胀；吞咽困难；荨麻疹和呼吸困难（血管性水肿、速发型过敏反应）（极罕见）。
- 伴有皮疹的极重度过敏反应*，通常为发生于口腔和眼部、以及其他粘膜部位（例如生殖器，发生频率尚不明确）的水疱或溃疡。
- 全身大面积严重皮肤损伤*（史蒂文斯-约翰逊综合征）（中毒性表皮坏死松解症（TEN），发生频率尚不明确）。
* 对于与本品同类疗效的其它药物常规途径给药时,一些严重的皮肤反应也有所描述。本品局部给药时，虽然进入血液的药量极其有限，但也不能排除这些反应的发生。
如果您发现以下不良反应，请告知您的医师或药剂师：
常见的不良反应（每100名患者中发生率在1人以上，每10名患者中发生率不到1人）
 恶心、腹泻、腹痛、呕吐、口干、口腔不适、牙龈疼痛
 头痛、味觉改变（味觉障碍、味觉丧失）
 瘙痒、皮疹
不常见的不良反应（每1000名患者中发生率在1人以上，每100名患者中发生率不到1人）：
 舌痛、牙龈瘙痒、口腔溃疡
 用药部位刺激、疲劳、疼痛
 上呼吸道感染（鼻和咽喉部感染）
 食欲缺乏（厌食）
 潮热
发生率尚不明确的不良反应：
 皮疹伴充满脓液的丘疹/疱疹（急性泛发性发疹性脓疱病）
不良反应的报告
如果您发现任何不良反应，请告知您的医师或药剂师。任何不良反应也包括本说明书中未提及的其他不良反应。您也可以通过国家不良反应监测系统来报告不良反应。

禁忌 1、对活性成分（咪康唑）、其它类似抗真菌成分或本品中所含的其它某种成分过敏者禁用。
2、对牛奶及奶制品过敏的患者禁用。
3、肝功能不全（肝功能障碍）者禁用。
4、正在服用以下药物的患者禁用本品：口服抗凝药（延缓血液凝固的药物），磺脲类降糖药（治疗糖尿病的药物），西沙必利（治疗胃食管返流病的药物），匹莫齐特（治疗精神疾病的药物），以及麦角生物碱：麦角胺、双氢麦角胺（治疗偏头痛的药物）。
5、罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者禁用本品。

注意事项 使用咪康唑产品（包括本品）的患者曾报告过敏反应，包括速发过敏反应和超敏反应。一旦出现超敏反应体征，应立即停用。
没有关于咪康唑与其他唑类抗真菌药交叉过敏的信息。应对有唑类药物过敏史的患者进行监测。
• 请勿吮吸、咀嚼或吞咽药片。
• 如果您意外吞咽下药片, 请饮一杯水。如果是在用药后6小时内吞咽的，可重新放置一片新的药片到牙龈（只能换药一次）。
• 每次用药交替使用两侧的牙龈。
• 如果药片从牙龈处脱落，并且是在用药后6小时内的，可将药片重新放置。如果重新放置药片不能粘贴到牙龈上的，可重新放置一片新的药片到牙龈（只能换药一次）。
• 如果用药后6小时或以上发生药片脱落或被意外吞咽，需等待到次日才能重新用药。
• 放置药片后避免触摸或按压药片所在处
• 放置药片后请避免咀嚼口香糖。
• 放置药片后刷牙时，请勿触碰药片。
• 放置药片后请小心漱口。
• 如果您感到口干，请在使用本品前湿润口腔。
在下次放置药片前，必须先清除之前本品药片的所有残余物。
避免佩戴妨碍放置药片的上颌假牙。
本品对于广泛或融合性口咽念珠菌病患者的临床治愈率较低。
本品含有乳糖。如果对某些糖类不耐受，在使用本品之前请向医生咨询。

孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠：
- 妊娠期间慎用。本品未在孕妇中进行充分且有严格对照的临床试验。除非母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险，否则不得在妊娠期使用。
- 如果在治疗期间发现怀孕，请立即就医，因为只有医师能判断继续治疗的必要性。
- 服用任何其他药物之前请向您的医师或药剂师咨询。
哺乳期：
- 尚不明确本品是否会进入母乳。使用本品之前请咨询医师。许多药物均可分泌至人乳汁中，故哺乳期妇女应慎用本品。 - 如果您的子女接受了含西沙必利的药物治疗，则您在哺乳期间不应该使用本品。
- 服用任何其他药物之前请向您的医师或药剂师咨询。

儿童用药 尚未在 18 岁以下的儿童患者中确定本品的安全性和疗效。尚未评价儿童患者遵循给药说明的能力。幼儿存在窒息风险，因此不建议使用本品。

老人用药 可用于老年人。临床研究中年龄≥65岁的受试者人数不足，无法确定老年人的应答是否与年轻受试者不同。

药物相互作用 尚未对本品的全身吸收进行充分评价，但仍禁止本品与窄治疗指数药物以及经CYP2C9和CYP3A4代谢的药物合用，因为会增加本品的暴露量。
不可以合用的药物:
• 口服抗凝药--不可预见的出血，可能为重度。
• 西沙必利--增加室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）的风险。
• 匹莫齐特--增加室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）的风险。
• 磺脲类降糖药--增加降血糖作用，可能出现低血糖症状，甚至昏迷。
• 麦角生物碱：麦角胺, 双氢麦角胺--存在麦角中毒和四肢坏死风险。
不推荐合用的药物：
• 卤泛群（用于治疗疟疾的药物）--增加室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）的风险。
需要采取预防措施的合并治疗（建议进行密切的临床监测）：
• 苯妥英（及外推至磷苯妥英）（用于治疗癫痫的药物）--由于本品可抑制苯妥英的肝脏代谢，合用会导致苯妥英血浆浓度增加，可能达到毒性水平。
如果您正在服用、最近服用或将要服用任何其它药物，请告知您的医师或药剂师。
本品可以与食物和饮料同时使用。

药物过量 尚无本品药物过量的病例报告。一旦出现过量情况，请立即告知您的医师或药剂师。
症状
发生意外用药过量时，可能出现呕吐和腹泻症状。
治疗
尚无已知针对咪康唑的解毒剂：应对症治疗。
如果意外摄入大量本品，若有必要，可采用洗胃的方法。
【临床试验】
国外进行的临床试验
HIV 感染患者研究
在有成人口咽念珠菌病（OPC）的 HIV 阳性患者中进行了一项比较咪康唑口腔贴片 50 mg 每日一次连用 14 天（n=290）与克霉唑锭剂 10 mg 每日 5 次连用 14 天 （n=287）的随机、双盲、双模拟、多中心试验，评价咪康唑口腔贴片治疗 OPC 的有效性和安全性。75%的患者未接受高效抗逆转录病毒治疗，5%的患者 CD4+细胞计数小于 50 个/mm3，17%的患者有既往 OPC 病史。平均病毒载量为 117,000 拷贝/mL。患者需有 OPC 症状和微生物学证据方可进入研究。大部分感染是由白色念珠菌（85%）引起，其次为热带念珠菌（9%）和近平滑念珠菌（3%）。约 2%的受试者感染了念珠菌属多个菌种。
临床治愈（定义为在治愈检查(TOC)访视(第 17-22 天)时 OPC 体征和症状完全消退）和第 35-38 天（治疗结束后 21-24 天）时的临床复发情况见表 1。表中还报告了 TOC 访视（第 17-22 天）时的真菌学治愈（定义为根除 (即没有酵母菌分离株)念珠菌属）情况。
表 1. HIV 感染患者在 TOC 访视时的临床治愈、真菌治愈和第 35-38 天的临床复发情况
口腔贴片
50 mg
n=290a（%）
克霉唑锭剂 a
10mg
n=287（%）
临床治愈† 176 (60.7%) 187 (65.2%)
临床复发‡ 是 b 48 (27.3%) 52 (27.8%)
否 124 (70.5%) 133 (71.1%)
缺失 4 (2.3%) 2 (1.1%)
真菌学治愈 79 (27.2%) 71 (24.7%)
a 分析人群包括使用了至少 1 剂研究药物的所有随机化患者。将 1 例随机化受试者从咪康唑口腔黏膜黏附贴片试验组中剔除。
b 咪康唑口腔贴片和克霉唑锭剂组中复发受试者的平均复发时间分别为 15.3 天（SD 4.6）和15.7 天（SD 6.6）。
† 临床治愈率差异（咪康唑口腔贴片 – 克霉唑锭剂）为-4.5%，95% CI 为（-12.4%，3.4%）。
‡ 基于临床治愈受试者计算百分比。
头颈癌患者研究
在接受过放疗的头颈癌患者中进行了一项比较咪康唑口腔贴片 50mg 每日一次连用 14 天与咪康唑口腔凝胶 125 mg 每日 4 次连用 14 天的开放性、随机、多中心试验，评价咪康唑口腔贴片 50mg 的有效性和安全性。大部分感染是由白色念珠菌（71%）引起，其次为热带念珠菌（8%）。约 7%的受试者感染了念珠菌属多个菌种。 第 14 天时的治疗成功率（定义为基于盲态评估为完全缓解[念珠菌病灶完全消失]或部分缓解[口腔病灶程度评分与第 1 天的评分相比至少改善 2 分]）见表 2。表 2 还
报告了第 30 天时的复发率和第 14 天评估的真菌学治愈情况。
表 2. 接受过放疗的头颈癌患者第 14 天时的治疗成功和真菌学治愈情况
咪康唑口腔贴片
50 mg
n=148a（%）
咪康唑口腔凝胶 a
125mg
n=146a（%）
成功率（CR+PR）b 79 (53.4%) 69 (46.6%)
CR † 74 (50.0%) 64 (43.8%)
临床复发‡ 是 c 14 (18.9%) 8 (12.5%)
否 59 (79.7%) 56 (87.5%)
缺失 1 (1.4%) 0
真菌学治愈 66 (44.6%) 78 (53.4%)
a 分析人群包括接受了至少 1 剂研究药物的所有受试者。未接受治疗的原因包括真菌培养阴性、撤销知情同意或筛选期间失访。每组剔除了 6 例患者。
b CR：完全缓解；PR：部分缓解。
c 咪康唑口腔贴片和咪康唑口腔凝胶组中复发受试者的平均复发时间分别为 18.8 天（SD 16.3）和 20.6 天（SD 13.5）。
† 临床完全缓解率差异（咪康唑口腔贴片– 咪康唑口腔凝胶）为 6.2%，95% CI 为（-5.2%，17.6%）。
‡ 基于完全缓解受试者计算的百分比。
中国 OPC 患者的 III 期临床试验
共有 439 例受试者在该研究中接受了随机分组（咪康唑口腔贴片组：219 例受试者；斯皮仁诺组：220 例受试者），这些受试者接受咪康唑口腔贴片 50 mg（+斯皮仁诺安慰剂）或斯皮仁诺 100 mg 胶囊（+咪康唑口腔贴片安慰剂）每日一次治疗，持续 14 天治疗。随后对这些患者进行 14-16 天的随访（直到第 28-30 天）。
主要有效性终点是治疗结束时（第 14-15 天，对应访视 4）的临床治愈率。该研究设计为主要终点的非劣效性试验。
研究中还计划了多个次要终点，包括：访视 4 时的临床和部分缓解率；真菌有效性评价（访视 4 时显微镜下念珠菌培养的阴性率）；第 28-30 天的复发率；以及安全性评价等。
有效性结果（主要终点）：
- 治疗结束时（访视 4，第 14-15 天），256 例受试者达到了临床治愈，临床治愈率为 63.4%。 咪康唑口腔贴片组和斯皮仁诺®组分别共有 138 例受试者和 118 例受试者达到了临床治愈，咪康唑口腔贴片组和斯皮仁诺®组的临床治愈率分别为 68%和59%。两组之间的治疗差异为 9%（95%CI：-0.01, 0.19, p< 0.001）。由于 95%CI 的下限高于预定界值-15%，因此，咪康唑口腔贴片组相较于斯皮仁诺®的非劣效性得到证实。
- 还对 PP（符合方案）分析集进行了主要有效性分析。在访视 4 时，247 例受试者达到了临床治愈，临床治愈率为 65.9%。咪康唑口腔贴片组和斯皮仁诺®组分别有133 例和 114 例受试者达到了临床治愈，两个组的临床治愈率分别为 69%和 63%。
两组之间的治疗差异为 6%（95%CI：-0.04, 0.16, p< 0.001）。PP 分析集中的临床治愈率与 FAS（全分析集）的结果一致。

药物毒理 药理作用
作用机制
咪康唑可通过干扰细胞色素P450的活性抑制真菌细胞膜必要组分--麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜、改变其通透性，导致细胞内物质外漏；咪康唑也可抑制真菌的甘油三酯和脂肪酸的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内活性氧含量升高，进而导致细胞亚显微结构的变性和细胞坏死。
体外、体内抗菌活性
咪康唑对白色念珠菌（Candida albicans）以及近平滑念珠菌（C. parapsilosis）、热带念珠菌（C. tropicalis）有抗菌活性。尚未建立体外最小抑菌浓度（MIC）与临床疗效间的关系。
耐药机制
体外研究显示，某些念珠菌对一种吡咯类抗真菌药的敏感性降低同时也可能对其它吡咯类药物敏感性降低，提示有交叉耐药。
在念珠菌属中可能会产生对全身用药的三唑类药物的临床相关的耐药，耐药可能通过多种机制产生，如氨基酸的改变，和/或靶酶或多种外排泵蛋白的调控。在同一耐药分离株中可能有多种耐药机制。咪康唑的耐药折点（体外活性与临床疗效之间的相关性）尚未建立。
毒理研究
遗传毒性
咪康唑在体外 Ames 试验和小鼠体内骨髓微核试验中结果为阴性。小鼠腹腔注射给予咪康唑，可诱导精母细胞和骨髓细胞的染色体畸变，并且在低于或相当于临床剂量下即可导致精子形态异常。
生殖毒性
大鼠和兔分别静脉注射给予咪康唑 40mg/kg 和 20mg/kg（按照体表面积折算，约是患者吞服咪康唑口腔贴片的剂量的 8 倍），生育力未见损伤。
妊娠大鼠或妊娠兔经口给予硝酸咪康唑≥80mg/kg，药物可透过胎盘屏障，并诱导胚胎-胎仔毒性（包括吸收胎数增加）。在以上剂量下，大鼠还可见妊娠期延长和难产，但在兔中未见此现象。大鼠和兔分别静脉注射给予咪康唑≤40mg/kg 和20mg/kg（按照体表面积折算，约是患者吞服咪康唑口腔贴片的剂量的 8 倍），未见胚胎-胎仔毒性。在所有的采用咪康唑进行的动物试验中，均未见胎仔致畸的报道。
其它毒性
在局部耐受性试验（局部淋巴结过敏性试验和仓鼠颊粘膜局部耐受性试验）未见任何毒性。

药代动力学 吸收和分布
唾液
18 例健康志愿者在颊粘膜处单次使用含 50 mg 咪康唑的口腔贴片，7 小时后唾液中咪康唑的平均峰浓度为 15 mcg/mL。据此，可根据 AUC(0-24h)（55.23 mcg·h/mL）估计唾液中咪康唑的平均暴露量。健康志愿者唾液中咪康唑的药代动力学参数见表3。表 5. 健康志愿者单次使用 1 片咪康唑口腔贴片 50mg 后唾液中咪康唑的药代动力学（PK）参数（n=18）
唾液 PK 参数
（n = 18）
平均值±SD
（最小值-最大值）
AUC0-24h（mcg-h/mL） 55.2 ±35.1
(0.5 – 128.3)
Cmax（mcg/mL） 15.1 ±16.2
(0.5 – 64.8)
Tmax（小时） 7*
(2.0 – 24.1)
*中位数
健康志愿者单次使用咪康唑口腔贴片 50mg 后，平均可在颊粘膜上粘附 15 小时。
血浆
健康志愿者单次使用咪康唑口腔贴片 50mg 后，提供的 157/162（97%）份样本中的咪康唑血浆浓度低于定量下限（0.4 mcg/mL）。可测量的血浆浓度介于 0.5 - 0.83 mcg/mL 之间。 在 40 例 HIV 阳性患者中评价了治疗 7 天后咪康唑的血浆浓度，结果均低于定量下限（0.1 mcg/mL）。
代谢和排泄
吸收的咪康唑大部分被肝脏代谢，只有不到 1%的给药剂量以原形经尿液排泄。
健康志愿者全身给药后的终末半衰期为 24 小时。咪康唑没有活性代谢产物。
食物影响
尚未进行正式的食物影响研究，但在临床研究中，患者在使用本品期间可正常饮食。

贮藏 密封，不超过 25℃保存。

执行标准 进口药品注册标准 JX20190152