商品名称 凡瑞克

通用名称 安立生坦片

主要成份 安立生坦。

适应症 适用于治疗有WHO的II级或III级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。

不良反应 1.关于潜在性肝脏损害的讨论参见【警告】，而关于血液学变化的讨论参见【注意事项】
2.本药的安全性数据来自两项在肺动脉高压患者中开展的为期12周的安慰剂对照研究（ARIES-1和ARIES-2）、以及四项在483名肺动脉高压患者（每日1次服用剂量分别为1、2.5、5、或10 mg）中开展的安慰剂对照研究。在这些研究中，受试者与本药接触的时间为1天到4年不等（N=418接触至少6个月，N=343接触至少1年）。
3.在ARIES-1和ARIES-2中，总共261名患者每日1次服用剂量分别为2.5、5、或10 mg的本药，而132名患者服用安慰剂。在接受本药治疗的患者中不良事件发生率>3%，明显高于安慰剂组。

禁忌 1.妊娠妇女使用本药很有可能会导致严重的出生缺陷，在动物中应用此药物时经常会观察到这种作用。因此在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用2种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380A IUD或LNg 20 IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。每月都进行妊娠测试。
2.在妊娠妇女中应用本药可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15 mg/kg/日，以及在兔子≥7 mg/kg/日时有致畸作用 ；目前没有关于更低剂量的研究。目前

注意事项 1.血液学改变：
(1)在应用其它内皮素受体拮抗剂后会出现血红蛋白浓度及红细胞压积的下降，此类现象在本药的临床试验中也有出现。这些指标的下降出现在开始本药治疗后的前几周，之后则保持稳定。在为期12周的安慰剂对照研究中，接受本药治疗的患者在治疗结束时的血红蛋白与基线时相比平均下降0.8 g/dL。
(2)有7%接受本药治疗的患者（其中10%的患者每日剂量为10 mg）出现血红蛋白明显下降（与基线相比降低幅度>15%，并且绝对值低于正常值低限），而与之相比安慰剂组仅有4%的患者发生此类情况。目前尚不清楚导致血红蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。
(3)应在开始本药治疗前、开始治疗后第1个月、以及随后定期检测血红蛋白。如果患者伴有临床意义的贫血，则不推荐使用本药治疗。如果患者在治疗过程中出现有临床意义的贫血、并且排除了其它诱因，则应考虑停止本药治疗。
2.液体潴留：
(1)外周性水肿是内皮素受体拮抗剂类药物的一种已知效应，同时它也是肺动脉高压和肺动脉高压恶化的临床结果。
(2)在安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，接受5或10 mg本药治疗的患者外周性水肿的发生率更高。大部分水肿的严重性为轻至中度，且在老年患者中的发生率和严重度更高。
(3)目前已有关于肺动脉高压患者在使用本药治疗后的几周内发生液体潴留的上市后报告。患者需要使用利尿剂、限制液体摄入，或者，在某些情况下还因为心功能衰竭失代偿而需要住院治疗。
(4)如果有临床意义的液体潴留进一步发展（伴或不伴体重增加），应该开展进一步的评估以明确病因（如本药或潜在心衰），在必要的时候进行特殊治疗或中断本药治疗。
3.精子计数下降：
(1)为期5个月的另一种内皮素受体拮抗剂（波生坦）研究评估了药物对睾丸功能的影响，受试者为25名患有WHO功能III级和IV级肺动脉高压并且基线精子计数正常的男性患者。使用波生坦治疗3或6个月后，有25%的患者精子计数下降了至少50%。其中1名患者在3个月时发生了明显的精子减少，并且在随后6周的2次随访中所检测的精子计数仍然很低。
(2)停止波生坦治疗后2个月，精子计数恢复到基线水平。在22名完成6个月治疗的患者中，精子计数维持在正常范围内，并且没有观察到精子形态、精子活动力、或者激素水平的变化。根据这些关于内皮素受体拮抗剂的发现和临床前数据（见【药理毒理】部分），不能排除如本药的内皮素受体拮抗剂会对精子发生产生不良效应。
4.肺静脉闭塞性疾病：如果患者在起始使用血管扩张剂如本药期间出现急性肺水肿，需考虑肺静脉闭塞症的可能性，如果确诊后应停用本药。

孕妇及哺乳期妇女用药 1.妊娠患者：在妊娠妇女中应用本药可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15 mg/kg/日，以及在兔子≥7 mg/kg/日时有致畸作用 ；目前没有关于更低剂量的研究。目前没有关于在妊娠妇女中应用本药的数据。
2.哺乳母亲：目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。不推荐在服用安立生坦的时候进行母乳喂养。一项在大鼠中开展的临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降（中至高剂量），并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量）。所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量（10 mg）的17、51和170倍（分别为低、中、高剂量），单位为mg/mm2。

老人用药 在两项关于本药的安慰剂对照临床研究中，有21%的患者≥65岁，而有5%的患者≥75岁。老年患者（≥65岁）接受本药治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。

药物相互作用 未进行该项实验且无可靠参考文献。

药物过量 1.目前没有关于本药超量给药的经验。健康志愿者中应用的本药最高单剂量为100mg，而肺动脉高压患者中为10mg每日1次。
2.在健康志愿者中，50mg和100mg单剂量（最大推荐剂量的5-10倍）会伴随出现头痛、面部发红、眩晕、恶心、和鼻充血。严重超剂量可能会导致需要治疗干预的低血压。

药物毒理 1.内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA和ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1。
2.在患有肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中ET-1和ET-1 mRNA浓度增加9倍，主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示了ET-1可能在肺动脉高压的发病和发展中起了重要的作用。
3.安立生坦是一种与ETA高度结合（Ki=0.011 nM）的受体拮抗剂，与ETB相比对，ETA有高选择性（>4000倍），有关对ETA高选择性的临床影响还是未知。
药效学-心脏电生理 ：在一项随机、阳性和安慰剂对照、平行组研究中，健康受试者被分为三组，第一组先服用本药10 mg每日1次，然后增至每日1次服用40 mg ；第二组先服用安慰剂，然后改为每日1次服用400 mg莫西沙星 ；第三组仅服用安慰剂。本药10 mg每日1次对QTc间期没有明显影响。40 mg剂量本药则会延长平均QTc，Tmax为5 ms，95%可信区间上限为9 ms。对于那些每日服用5-10 mg本药、并且没有同时使用代谢抑制剂的患者，预计不会出现明显的QTc延长。

药代动力学 1.安立生坦（S-安立生坦）在健康受试者中的药代动力学是与剂量成比例的。
2.目前对安立生坦的绝对生物利用度尚不清楚。
3.安立生坦的吸收很迅速，在健康受试者和肺动脉高压患者中的峰浓度都出现在口服后2小时左右。进食不会影响药物的生物利用度。体外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。
4.安立生坦与血浆蛋白的结合非常紧密（99%）。
5.安立生坦的清除主要通过非肾脏途径，但代谢和胆道清除的相对贡献目前还不是十分明确。
6.在血浆中，4-羟甲基安立生坦的AUC约占母体AUC的4%。在体内S-安立生坦向R-安立生坦的转化是微不足道的。
7.安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者的平均口服清除率分别为38 mL/min和19 mL/min。
8.虽然安立生坦的终末半衰期为15小时，但稳态时安立生坦的平均谷浓度约为平均峰浓度的15%，而在长期每日给药后的累积因子约为1.2，这提示了安立生坦的有效半衰期约为9小时。
9.安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。
10.体外实验提示，安立生坦是器官阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。因为有这些因素存在，可以预计到会出现药物相互作用 ；然而，目前尚未发现安立生坦和通过这些途径进行代谢的药物之间存在有临床意义的相互作用