商品名称 达希纳

通用名称 尼洛替尼

主要成份 尼洛替尼

适应症 对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

不良反应 在一项开放的、多中心研究中，暴露于本品的438位患者的安全性研究结果显示，平均治疗时间为5-8个月，13%的患者因为不良反应而终止治疗。本品的主要毒性是骨髓抑制，包括血小板减少症（27%）、中性粒细胞减少症（15%）和贫血（13%）。最常见的药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒、恶心、头痛、疲劳、便秘和腹泻。这些不良反应多数是轻度到中度。观察到骨痛、关节炎、肌肉痉挛和外周水肿的频率较低。也观察到胸膜和心包积液、水潴留和心衰（各<1%）、胃肠道出血（1%）、中枢神经系统出血（<1%）和QTcF间期>500毫秒（<1%）。没有尖端扭转型室性心动过速的病例报告。发生频率：分为很常见（≥1/10）、常见（>1/100到<1/10）、不常见（≥1/1000到<1/100）、罕见（≥1/10000到<1/1000）和非常罕见（<1/10000以及单发病例）。感染和传染病不常见：肺炎、尿路感染、胃肠炎、咽炎；非常罕见：脓血症、支气管炎、单纯疱疹、念珠菌病。血液和淋巴系统异常很常见：血小板减少（慢性期28%，加速期37%）、中性粒细胞减少（28%，37%）、贫血（8%，23%）；常见：发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少。内分泌异常不常见：甲状腺机能亢进；非常罕见：甲状腺机能减退、甲状腺炎。代谢和营养失衡常见：低镁血症、高钾血症、高血糖、食欲不振、体重增加；不常见：低钾血症、低钠血症、低钙血症、低磷血症、脱水、食欲减低、食欲增加；非常罕见：糖尿病、高钙血症、高磷血症。精神异常常见：失眠；不常见：抑郁、焦虑；非常罕见：方向感丧失、混乱。神经系统异常很常见：头痛（15%）；常见：头昏、感觉异常；不常见：颅内出血、偏头痛、震颤、感觉减退、感觉过敏；非常罕见：脑水肿、意识丧失、视觉神经炎、外周神经炎。眼异常常见：眼睛出血、视觉敏锐度受损、眼窝外周水肿、结膜炎、眼刺激症状、眼干；非常罕见：视神经乳头水肿、复视、视力模糊、畏光、眼睛肿胀、眼睑炎、眼痛。耳和迷路异常常见：眩晕；非常罕见：听觉损伤、耳痛。心血管异常常见：心悸、QT间期延长；不常见：心衰、心绞痛、房颤、心包积液、冠状动脉疾病、心脏扩大症、心杂音、心动过缓；非常罕见：心肌梗塞、心室功能异常、心包炎、心脏扑动、期外收缩。血管异常常见：高血压、潮红；不常见：高血压危象、血肿；非常罕见：出血性休克、低血压、静脉栓塞。呼吸道异常常见：呼吸困难、运动性呼吸困难、咳嗽、发声困难；不常见：肺水肿、胸膜积液、间质性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、鼻衄、咽喉疼痛、咽喉炎；非常罕见：肺动脉高压。消化系统异常很常见：恶心（19%）、便秘（11%）、腹泻（10%）；常见：呕吐、腹痛、腹部不适、消化不良、胃肠胀气；不常见：胰腺炎、胃肠道出血、黑便、腹胀、口腔溃疡、胃食管返流、口腔炎、口干；非常罕见：溃疡穿孔、腹膜后出血、呕血、胃溃疡、溃疡性食管炎、不完全肠梗阻。肝胆系统异常常见：转氨酶水平升高、胆红素水平升高；不常见：肝炎；非常罕见：肝毒性、肝肿大、黄疸。皮肤和皮下组织异常很常见：皮疹（26%）、瘙痒（22%）；常见：脱发、盗汗、湿疹、红斑、多汗、皮肤干燥；不常见：剥脱性皮疹、瘀癍、面部水肿；非常罕见：结节性红斑、皮肤溃疡、瘀点、光过敏。肌肉骨骼系统常见：肌痛、关节痛、肌肉痉挛、骨痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛；不常见：肌无力；非常罕见：关节炎、关节肿胀。肾和泌尿系统异常不常见：排尿困难、尿急、遗尿、尿频、肌酐水平升高；非常罕见：肾衰、血尿、尿失禁。生殖系统和乳腺异常不常见：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障碍。全身性异常很常见：疲劳（16%）；常见：虚弱、外周水肿、发热；不常见：胸痛、面部水肿、下肢水肿、感冒样症状、寒战、不适。检查（3/4级实验室检查异常）很常见：脂肪酶升高；常见：血淀粉酶升高、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、血碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、血糖升高、体重降低、体重增加；不常见：乳酸脱氢酶升高、血糖降低、血肌酐增加、血尿素增加；发生频率未知：肌钙蛋白增加、血钾降低、血未结合胆红素增加。

禁忌 对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者；伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。

注意事项 骨髓抑制：本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。QT间期延长：已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。猝死：在一项正在进行的临床研究中，接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道（0.6%）。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。血清脂肪酶升高：使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。肝功能异常：使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。电解质异常：使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。药物相互作用：避免使用CYP3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用；如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。见[药物相互作用]。食物的作用：进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。肝损害：在肝损害的患者中尚未进行过对本品的研究。临床研究已经排除了ALT和/或AST>2.5（或>5，如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的本品暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。乳糖：本品含有乳糖，所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用本品。实验室检查：在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次。应定期检查生化。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也应该做心电图。对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。对驾驶能力和操作机器能力的影响：尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎。

儿童用药 尚无在儿童或青少年中进行的临床研究，所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

老人用药 对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

药物相互作用 可能增加本品血清浓度的药物：本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的，所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时，本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它CYP3A4强抑制剂（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂）同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。可能减少本品血清浓度的药物：同时服用CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘）可能减少本品的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。可能被本品改变血清浓度的药物：在体外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中，服用单剂本品和咪达唑仑，咪达唑仑的暴露增加了30%。当同时服用本品和这些酶的治疗指数窄的底物时，应该谨慎。在进行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治疗的患者中，应该增加对INR的监测。抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物：本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的药物，如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮（见【注意事项】）。

药物过量 尚无药物过量的病例报告。当过量发生时，应密切观察患者并给予适当的支持治疗。

药物毒理 作用机制/药效学特性：在CML的鼠科动物模型中，尼洛替尼选择性地与Bcr-Abl激酶的ATP结合位点高度结合，在细胞系中和原发的Ph+CML白血病细胞中，抑制细胞增殖并延长生存期。本品能有效对抗伊马替尼耐药突变形式的Bcr-Abl。在治疗剂量，本品也能抑制PDGFR和c-Kit激酶。【临床试验】用于全球注册的一项开放的、无对照的II期关键性研究（A2101）：这项研究是在132名处于慢性期的患者（CML-CP；n=91为伊马替尼耐药的，n=41为伊马替尼不耐受且没有达到主要细胞遗传学缓解[MCyR]）以及64名处于加速期的Ph+CML患者（CML-AP；n=52为伊马替尼耐药的，n=12为伊马替尼不耐受且没有达到主要细胞遗传学缓解[MCyR]）中进行的。患者接受每日2次每次400mg尼洛替尼治疗，平均治疗时间分别为6个月和5个月。允许将剂量增加至每次600mg，每日2次。对伊马替尼耐药的定义是：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、6个月未能达到细胞遗传学缓解或12个月未能达到主要细胞遗传学缓解，失去获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解，疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。伊马替尼不耐受且没有达到主要细胞遗传学缓解[McyR]包括因为毒性反应停止使用伊马替尼的、而且在进入研究时没有达到[McyR]的患者。先前使用伊马替尼最高剂量的中位数，慢性期患者是600mg/日，加速期患者是800mg/日。76%的患者先前使用伊马替尼的最高剂量超过600mg/日，43%的患者接受伊马替尼的剂量超过800mg/日。CML-CP：主要终点是McyR（包括完全或部分细胞遗传学缓解）。完全血液学缓解（CHR）为次要终点。中期分析结果显示，在ITT分析中，McyR率为41.7%。在基线即达到CHR的患者中（n=46），McyR率为54.3%。2年随访结果：在A2101的扩展研究中，按照方案继续入组慢性髓性白血病慢性期患者，截至2007年12月对321位慢性髓性白血病-慢性期患者（71%为伊马替尼耐药的；29%为伊马替尼不耐受的）进行了评估。72%的患者在参与研究前曾服用的伊马替尼剂量超过600mg/日。既往伊马替尼治疗的持续时间中位数为33个月（范围0.3-95个月）。因不良事件降低剂量（25%）和停药（15%）在尼洛替尼治疗中不常见，剂量强度中位数（788mg/日；范围151-1112mg/日）与计划的剂量极为接近。暴露持续时间中位数为465天（15.5个月）。在所有伊马替尼耐药和不耐受的患者中，58%达到了主要细胞遗传学缓解（达到主要细胞遗传学缓解时间的中位数为1个月），在基线完全血液学缓解的患者中，72%取得主要细胞遗传学缓解。伊马替尼耐药和伊马替尼不耐受患者的主要细胞遗传学缓解率分别为63%和56%。总体上，42%的患者取得完全细胞遗传学缓解（伊马替尼不耐受和伊马替尼耐药患者分别为50%和39%）。84%的患者保持主要细胞遗传学缓解长达18个月，估计12个月和18个月的总生存率（OS）分别为95%和91%。2007年12月，近一半的患者（47%）仍在服用尼洛替尼。尼洛替尼的安全性在延长的随访期间没有发生显著改变。最常见报告的3/4级生化实验室异常为脂肪酶升高（16%）、低磷酸盐血症（15%）、高血糖（12%）和总胆红素升高（7%）。总体上，实验室生化异常为一过性的，无临床症状。少见3/4级非血液学不良事件，仅有2%的患者发生皮疹、头痛和腹泻。在尼洛替尼治疗期间未发现胸腔和心包积液。最常见的3/4级血液学实验室异常包括中性粒细胞减少（30%）、血小板减少（28%）和贫血（10%）。总体上，QTcF相对基线的改变超过60毫秒不常见，只有8位患者发生（2.5%），QTcF延长>500毫秒只有3位患者发生。简单的暂停用药可处理大多数不良事件。CML-AP：主要终点是总体确认的血液学缓解（HR），定义为达到完全血液学缓解、无白血病证据或逆转到慢性期。中期分析结果，HR率为43.8%。McyR率为31.3%。2年随访结果：在A2101扩展研究中，按照方案继续入组慢性髓性白血病－加速期患者，截至2007年12月对138位至少服用过1次尼洛替尼的慢性髓性白血病-加速期患者（80%为伊马替尼耐药的；20%为伊马替尼不耐受的）进行了评估。年龄中位数为57岁（范围22-82岁）；既往伊马替尼治疗的持续时间中位数为28个月。79%的患者既往服用的伊马替尼剂量600mg/日；总体上，45%的患者服用伊马替尼剂量800mg/日。尼洛替尼治疗的剂量强度中位数与计划的剂量775mg/日极为接近，暴露持续时间中位数为253天（8.4个月）。在有效性分析包括的234位至少随访6个月的患者中，56%被证实为血液学缓解，30%取得完全血液学缓解。首次达到血液学缓解的中位时间为1个月。78%取得血液学缓解的患者在1年时仍保持缓解。分别有32%和19%的患者取得主要细胞遗传学缓解和完全细胞遗传学缓解（CCyR）。细胞遗传学缓解也持久，69%的患者在18个月时仍保持主要细胞遗传学缓解。在处于疾病晚期的患者人群中，疾病进展的时间中位数为16个月。疾病进展的定义如下：研究者评估为进展、发展为慢性髓性白血病-加速期或急变期、失去完全血液学缓解、失去主要细胞遗传学缓解。估计的1年总生存率为82%。尼洛替尼的安全性在延长的随访期间没有发生显著的改变。最常见的3/4级实验室异常包括血小板减少（40%）、中性粒细胞减少（40%）和贫血（25%）、脂肪酶升高（17%）和低磷酸盐血症（12%）。3/4级非血液学不良事件罕见，包括皮疹、恶心、疲劳和腹泻。简单的中断用药可处理大多数不良事件。尼洛替尼对基线bcr-abl突变患者的有效性：对II期研究中，基线为BCR-ABL突变的伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者中进行了尼洛替尼有效性的亚组分析。在321位慢性髓性白血病慢性期患者中，281（88%）位有基线突变数据，114/281（41%）在尼洛替尼治疗前检测到BCR-ABL突变。伊马替尼耐药患者（n=192）和伊马替尼不耐受患者（n=89）的基线突变频率分别为55%和10%。23%的伊马替尼耐药患者有在体外对尼洛替尼敏感的突变（IC50≤150nM）。14%的伊马替尼耐药患者有在体外对尼洛替尼不敏感的3个突变（IC50>150nM；Y253H、E255K/V和F359C/V），另有15%共含有16个对尼洛替尼敏感性不明确的突变。无基线突变的伊马替尼耐药患者在接受治疗12个月后，60%的患者取得了主要细胞遗传学缓解(MCyR)，40%的患者取得完全细胞遗传学缓解（CCyR），28%的患者取得主要分子学缓解（MMR）。在检测到突变的患者中，51%取得主要细胞遗传学缓解，32%取得完全细胞遗传学缓解、20%取得主要分子学缓解。具有对尼洛替尼敏感的突变（主要细胞遗传学缓解59%；完全细胞遗传学缓解41%）或对尼洛替尼敏感性不明确突变的（主要细胞遗传学缓解63%；完全细胞遗传学缓解50%）患者的细胞遗传学缓解率与基线无突变的患者相似（主要细胞遗传学缓解60%；完全细胞遗传学缓解40%）。具有在体外对尼洛替尼不敏感突变的患者在治疗12个月后的缓解率较低（主要细胞遗传学缓解23%）。总体上，尼洛替尼治疗使得具有或不具有BCR-ABL突变的对伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者取得了显著的细胞遗传学缓解。尼洛替尼也使得大多数在基线检测到BCR-ABL突变的对伊马替尼耐药的患者取得缓解。AMN107A2109研究全球数据：研究A2109是一个多中心、开放的、非随机的扩展试验，旨在评估尼洛替尼在大样本伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病慢性期、加速期、急变期患者中的安全性。该研究自2006年1月13日至2007年6月30日，在全球共招募了1089位患者（慢性髓性白血病慢性期，N=838；慢性髓性白血病急性期，N=126；慢性髓性白血病急变期，N=125）。年龄中位数为53.0（18.0-85.0）岁。伊马替尼耐药的患者708位（65.0%）。伊马替尼不耐受的患者为380位（34.9%）。病史中位数为25.8（0.0-156.8）。慢性髓性白血病慢性期、加速期和急变期患者的受试药物暴露中位数为分别为122、90和51天。各个慢性髓性白血病治疗组的剂量强度中位数相似，总体上为796.9mg/日。截至2007年12月大多数上述患者仍在继续接受治疗（67.3%），32.6%患者终止治疗。在该研究中报告的不良事件与在人群中的和对此类药物预计的一致。最常见受累的系统器官类别为胃肠道、血液和淋巴系统、皮肤和皮下组织。总体上，996（92.0%）位患者出现不良事件，599（55.3%）位患者出现3或4级不良事件。总体上，最常见的不良事件为血小板减少（26.0%）、头痛（22.3%）和皮疹（21.8%）。共有55.3%的患者出现3或4级不良事件。在≥5%的患者中发生的3或4级不良事件为血小板减少（20.4%）、中性粒细胞减少（12.6%）、贫血（7.7%）和脂肪酶升高（5.4%）。中国数据：A2109研究共招募了117位中国患者，包括慢性期患者82例（70%），加速期患者14例，急变期患者21例。患者的中位年龄为39（17-80）岁，有88位伊马替尼耐药患者（75%）。绝大多数患者（72.6%）既往接受过干扰素治疗。中位尼洛替尼治疗时间为：慢性期患者302天（19-520），加速期患者178天（18-534），急变期患者58天（范围1-428）；各期患者相应的中位平均剂量强度分别为760、798和700mg/日。治疗中断的主要原因是治疗效果不满意（26%）和不良事件（13%）。绝大多数研究药物相关的3/4级不良事件为血液学不良事件，其中最常见的为血小板减少（32.5%）和贫血（17.9%）。非血液学不良事件绝大多数为1/2级不良事件，包括皮疹、头痛和乏力。研究药物相关的3/4级非血液学不良事件少见。研究中发生4例死亡，包括2例加速期患者（n=2；14%）和两例急变期患者（n=2；10%）。未观察到3/4级QT间期延长的发生（QTcF>500毫秒）。3/4级脂肪酶增高见于3例患者（2.6%），但无1例患者治疗中断。中国患者中的总体安全性与全球总体研究安全性人群相似。主要细胞遗传学反应率（MCyR）在慢性期患者为44%，加速期患者为29%。完全血液学缓解率（CHR）在慢性期患者为59%，加速期患者为21%。

药代动力学 吸收：绝对生物利用度未知。如果生物利用度的计算基于口服14C标记的本品后，在粪便中的检测到的放射活性的话，则结果为大约30%。达峰时间（Tmax）为3小时。与食物同服时相比空腹条件服用时，血药峰浓度（Cmax）和药-时曲线下面积（AUC）分别高出112%和82%。进餐后30分钟或2小时后服用，本品的生物利用度分别增加29%和15%。本品的吸收是可饱和的。分布：大约98%的本品与血浆蛋白结合（白蛋白和α1-酸糖蛋白）。本品的全血-血浆比是0.68。估计分布容积为174升。尚未对是否透过脑脊液进行研究。代谢：本品经肝脏代谢，主要代谢途径是通过CYP3A4去甲基和羟基化。本品是血清中的主要循环成分（87.5%），其代谢产物对本品的药理作用无显著贡献。消除：在健康受试者中，服用单剂放射标记的本品后，超过90%的剂量在7天内消除，主要从粪便中。母体药物占68.5%，以代谢产物形式排泄的占21.4%。在尿中排泄的占4.5%（以葡萄糖苷酸的形式）。从多次每日剂量的药物代谢动力学研究中得出的消除半衰期约为17小时。非线性：本品的药物代谢动力学不是与剂量成比例的。通常在第8天达到稳态。对于本品的血清暴露，在每日1次剂量时，稳态比首剂增加约2成，在每日2次剂量时，稳态比首剂增加约3.8成。在特殊人群中的药物代谢动力学：尚未在肝功能不全、肾功能不全或儿童患者中开展药物代谢动力学方面的研究。在中国人群中的药物代谢动力学：在药物代谢动力学研究中，21名中国患者接受尼洛替尼400mg，每日2次。尼洛替尼在中国慢性髓性白血病患者中单剂量和多剂量药物代谢动力学特征与以前在主要包括高加索慢性髓性白血病患者的全球关键性试验中所观察到的结果相似。药物代谢动力学参数比较见下表。

贮藏 30°C以下保存