商品名称 优思悦 屈螺酮炔雌醇片 (II)

通用名称 屈螺酮炔雌醇片 (II)

主要成份 24 片含有激素的浅粉红色薄膜包衣片:每片含有 0.02 mg 炔雌醇(以β-环糊精包合物形 式存在)和 3 mg 屈螺酮。
4 片不含激素的白色薄膜包衣片。

适应症 女性口服避孕。
中度寻常痤疮，适用于≥14 岁、没有口服避孕药已知禁忌的已初潮女性。只有在患者希 望使用口服避孕药作为避孕措施时才能使用本品治疗痤疮。

不良反应 在说明书的【注意事项】处讨论使用 COCs 时发生的下列严重不良反应:
• 心血管事件和卒中 • 血管事件
• 肝病
COC 使用者报告的常见不良反应: • 不规则子宫出血
• 恶心
• 乳房触痛
• 头痛 国外研究:
1. 国际临床试验经验
因为临床试验是在不同的条件下开展的，一项药物临床试验中观察到的不良反应率 可能不能与其它药物临床试验中的发生率进行直接比较，也可能不能反映临床实践中观 察到的发生率。
避孕和痤疮临床试验 所提供的数据体现的是良好对照的避孕试验(N=1,056)和中度寻常痤疮治疗试验
(N=536)中得出的本品的使用经验。
关于避孕适应症，已开展了一项 3 期、多中心、多国家、开放试验，在 1,027 例 17-36
岁服用了至少一次本品的女性中评估了长达 1 年的安全性和有效性。第 2 项 3 期试验是 单中心、开放、活性对照试验，在 29 例 18-35 岁女性中评估了本品在 7 个 28-天周期中 对碳水化合物代谢、脂质和凝血功能的影响。关于痤疮适应症，开展了 2 项多中心、双 盲、随机、安慰剂对照试验，在试验中的 536 例接受了至少一次本品给药的 14-45 岁中 度寻常痤疮女性中，评估了长达 6 个周期的安全性和有效性。
2 种适应症之间的不良反应有重叠，根据汇总的数据集报告了发生率。最常见的不 良反应 (≥ 2%使用者)包括:头痛/偏头痛(6.7%)、月经不规律 (包括阴道出血 [主要是点滴 出血] 和子宫不规则出血(4.7%)、恶心/呕吐(4.2%)、乳房疼痛/触痛 (4%) 和情绪变化(情 绪波动、抑郁、抑郁情绪和情感不稳定) (2.2%)。
导致中止试验的不良反应(≥1%)
避孕临床试验
在 1,056 例女性中，6.6%因不良反应而中止试验;导致中止试验的最常见不良反应
是头痛/偏头痛(1.6%)和恶心/呕吐(1.0%)。
痤疮临床试验
在 536 例女性中，5.4%因不良反应而中止试验;导致中止试验的最常见不良反应是
月经不规律(包括月经过多、子宫不规则出血和阴道出血)(2.2%)。 严重不良反应:
避孕临床试验:偏头痛和宫颈非典型增生
痤疮临床试验:临床试验中未报告严重不良反应
2.国际上市后经验
在批准后的本品的使用中，已确定出了下列不良反应。因为这些不良反应是来自数 量不明确的人群的自发报告，所以往往不能可信地估计不良反应的发生率，或者确定与 药物使用的因果关系。
将不良反应根据系统器官类别进行了分组，并按发生率排序。
血管病症:静脉和动脉血栓栓塞事件(包括肺栓塞、深静脉血栓、脑血栓形成、视 网膜血管血栓、心肌梗死和卒中)、高血压(包括高血压危象)
肝胆病症:胆囊疾病、肝功能障碍、肝脏肿瘤 免疫系统病症:超敏反应(包括过敏反应)。 代谢和营养病症:高钾血症、高甘油三酯血症、葡萄糖耐量改变或影响外周性胰岛
素抵抗(包括糖尿病)
皮肤和皮下组织病症:黄褐斑、血管性水肿、结节性红斑、多形性红斑
胃肠道病症:炎性肠病
肌肉骨骼和结缔组织病症:系统性红斑狼疮
国内研究:
避孕临床试验 与本品相关的最常见不良事件为恶心(3.4%)、血甘油三酯升高(1.3%)、乳房触
痛、头晕和阴道出血(各 1.2%)。研究中无死亡事件，严重不良事件均与研究药物无 关。
痤疮临床试验 与研究药物相关的主要不良事件为月经过多(8.0%)、子宫不规则出血(8.0%)、
腹痛(2.3%)和乳房疼痛(1.1%)。未出现死亡或严重不良事件。

禁忌 已知有下列情况的妇女不能使用本品:
• 肾功能损害
• 肾上腺功能减退
• 动脉或静脉血栓栓塞疾病风险升高者。包括已知有下列情况的妇女:
- 吸烟并且大于 35 岁
- 现在或过去有深静脉血栓或肺栓塞
- 脑血管疾病
- 冠心病
- 血栓形成性心脏瓣膜病或血栓形成性心脏节律疾病 (例如亚急性细菌性心内膜
炎伴瓣膜疾病或心房纤颤)
- 遗传性或获得性高凝疾病
- 未控制的高血压
- 糖尿病伴血管疾病
- 伴局灶性神经症状的头痛;或伴有或不伴有先兆的偏头痛，并且年龄超过 35 岁
• 未诊断的异常子宫出血
• 现在或既往有乳腺癌或其它雌激素或孕激素敏感的癌症
• 肝脏良、恶性肿瘤或肝脏疾病
• 妊娠，因为在妊娠中没有理由使用 COCs 复方
• 对本品活性成份或其任何赋形剂过敏
• 服用的丙型肝炎药物组合中含有奥比他韦(ombitasvir)，帕利普韦/利托那韦 (paritaprevir/ ritonavir)，合用或者不合用达萨布韦(dasabuvir)，由于潜在的 ALT 升高 的风险。

注意事项 1.血栓栓塞疾病和其它血管问题
如果发生了动脉或静脉血栓(VTE)事件，停止服用本品。
基于目前已上市的含屈螺酮与 0.03 mg 炔雌醇复方口服避孕药(即优思明)的信息， 与含孕激素左炔诺孕酮或者其他孕激素的复方口服避孕药相比较，含屈螺酮的复方口服 避孕药导致静脉血栓栓塞(VTE)的风险可能会更高。比较静脉血栓栓塞风险的流行病 学研究报告，风险范围从没有增加至 3 倍的增加。一名复方口服避孕药初次使用者或从 不含屈螺酮的避孕药转换用药的妇女在开始使用本品之前，应从其静脉血栓栓塞风险的 角度考虑含屈螺酮的复方口服避孕药的风险与获益。静脉血栓栓塞的已知风险因素包括 吸烟、肥胖和静脉血栓栓塞的家族史以及禁止使用复方口服避孕药的其他因素[见【禁 忌】]。
许多研究比较了优思明使用者的静脉血栓栓塞风险与其他复方口服避孕药(包括含 左炔诺孕酮的复方口服避孕药)的风险。表 1 概述了监管机构要求或申办的研究。
祥见说明书

孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠
在妊娠早期意外服用了 COCs 的妇女中，出生缺陷风险升高很小或没有升高。流行 病学研究和荟萃分析发现，在受孕前或妊娠早期接受了低剂量 COCs 暴露后，生殖器或 非生殖器出生缺陷(包括心脏异常和短肢缺陷)风险没有升高。
不应使用 COCs 给药诱导的撤退性出血作为妊娠试验。在妊娠中不应使用 COCs 治 疗先兆流产或习惯性流产。
不哺乳的产后妇女服用 COCs 的时间不早于产后 4 周。
哺乳
如果可能，建议哺乳妇女在断奶前使用其它避孕措施。含雌激素的 COCs 可降低哺 乳妇女的乳汁生成量。一旦哺乳模式已经建立，发生该情况的可能较小，但是，一些妇 女可在任何时间发生。乳汁中存在少量口服避孕药类固醇和/或代谢物。
在 3 mg 屈螺酮/0.03 mg 炔雌醇 (优思明®)片口服给药后，24 小时中大约有 0.02% 的 屈螺酮剂量被分泌到产后女性的乳汁中。婴儿的最大日摄入量大约为 0.003 mg 屈螺酮。

儿童用药 已在育龄女性中确定了本品的安全性和有效性。在18岁以下的青春期少女中，预期 有效性与≥18 岁女性相同。本品不能在初潮前使用。

老人用药 尚未在绝经后女性中对本品进行研究，本品不适于用于该人群。

药物相互作用 如要获得与 COCs 相互作用的其它信息或潜在酶变化，请参阅当前使用药物的说明书。

药物过量 尚未报告因过量导致的严重不良反应报告，包括儿童摄入。过量可能会导致女性发
生撤退性出血和恶心。
屈螺酮是螺内酯的一种类似物，它具有抗盐皮质激素特性。如果服用过量 ，应监测 血清钾和钠浓度，并监测代谢性酸中毒的迹象。

药物毒理 药理作用
屈螺酮炔雌醇片(II)是一种由屈螺酮和炔雌醇组成的复方口服避孕药。
屈螺酮具有抗盐皮质激素活性，对抗与雌激素相关的钠潴留，具有抗雄激素活性。 屈螺酮并不对抗与炔雌醇相关的性激素结合球蛋白(SHBG)增高，后者有利于与内源 性雄激素的结合并使其失活。
炔雌醇为甾体激素类口服避孕药，主要通过抑制排卵和改变宫颈粘液性状发挥作
用。
毒理研究
屈螺酮
屈螺酮 Ames 试验、哺乳动物细胞基因突变试验、人肝细胞 DNA 试验、小鼠微核 试验结果均为阴性;人外周淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞 DNA 试验结果阳性。 妊娠大鼠和兔经口给予屈螺酮，屈螺酮和/或其代谢物可透过胎盘并进入胎仔体内。
在大鼠或兔中未见屈螺酮的致畸证据。
小鼠和大鼠给予屈螺酮 2 年，未见肿瘤发生率升高。屈螺酮暴露量(基于 AUC)
是人推荐临床剂量时的暴露量的 3 倍(小鼠)和 8 倍(大鼠)。
炔雌醇
在使用含炔雌醇的其它药物中，既往观察到炔雌醇可在啮齿类动物中诱发肿瘤，认 为这是因雌激素对啮齿类催乳素分泌的种属特异性影响所致。
复方研究
在妊娠后三分之一阶段中，雌性大鼠联合给予屈螺酮和炔雌醇，可剂量依赖性地引 起雄性胎雌性化以及雌性胎雄性化。雄性胎雌性化与屈螺酮的抗雄性作用有关，全身暴 露量大约是预期临床暴露量(基于 AUC)的 8~13 倍。发生雌性胎雄性化时的屈螺酮全 身暴露量大约是临床预期暴露量(基于 AUC)的 2~5 倍。妊娠猴在器官发育和性器官 分化阶段每日给予屈螺酮和炔雌醇后，流产率呈剂量依赖性升高，但未见致畸作用。妊 娠兔给予屈螺酮和炔雌醇后，可导致剂量依赖性的胚胎死亡率升高，着床前和着床后丢 失增加。
在大鼠与小鼠经口给药 2 年的致癌性试验中，小鼠或大鼠给予屈螺酮 10mg/kg/d 或 屈螺酮:炔雌醇为 1:0.01、3:0.03、10:0.1mg/kg/天的联合给药，小鼠屈螺酮暴露量 (AUC)是人体给予一次避孕药时暴露量的 0.1~2 倍，在屈螺酮单独给药组中，哈氏腺 的癌症发生率升高;大鼠暴露量是人体给予一次避孕药时暴露量的 0.8~10 倍，高剂量屈 螺酮试验组中良性和总的(良性和恶性)肾上腺嗜铬细胞瘤发生率升高。
联合给予屈螺酮和炔雌醇后，下列部位的肿瘤发生率升高:小鼠和大鼠乳腺和子宫 及小鼠垂体。单独给予炔雌醇时肿瘤发生情况相似，但发生率进一步升高，提示炔雌醇 与肿瘤发生率升高有关。屈螺酮与炔雌醇联合给药后，降低了炔雌醇对小鼠垂体和大鼠 子宫及乳腺的潜在致癌性。
需要注意的是，性类固醇激素可以促进某些依赖激素的组织生长及肿瘤生长。

药代动力学 吸收
采用单一片剂，屈螺酮的绝对生物利用度大约为 76%。因入血前结合和首过代谢，
炔雌醇的绝对生物利用度大约为 40%。本品是屈螺酮和炔雌醇的复方片剂，炔雌醇通过β-环糊精包合物形式进行稳定(包合物)，尚未评价本品的绝对生物利用度。当采用β- 环糊精包合物制剂给药时，炔雌醇的生物利用度与游离类固醇方式给药时是相似的。在 本品给药后 1-2 小时内，屈螺酮和炔雌醇的血清浓度达到峰值。
在 1-10 mg 单次给药后，屈螺酮的药代动力学与剂量成比例。本品每日一次给药后， 在 8 天后观察到屈螺酮的稳态浓度。本品多次给药后，屈螺酮的血清 Cmax 和 AUC (0–24h) 蓄积比大约为 2~3 倍(见表 3)。
炔雌醇稳态浓度出现在治疗周期的后半部分。本品每日一次给药后，血清炔雌醇 Cmax 和 AUC (0–24h)蓄积比大约为 1.5~2

贮藏 30°C 以下保存。

执行标准 进口药品注册标准:JX20170253