商品名称 氟伐他汀钠胶囊

通用名称 氟伐他汀钠胶囊

主要成份 本品主要成份氟伐他汀钠。

适应症 本品用于饮食治疗未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常。

不良反应 1.在安慰剂-对照试验中，以下副作用的发生率高于安慰剂组1%以上：消化不良(4.7%)，失眠（1.3%），恶心(1.2%)，腹痛(1.1%)和头痛(1.1%)。消化不良与剂量有关，并且多见于剂量为80毫克/日的患者。发生率为0.5～0.9%的不良反应为窦炎(0.9%)，胀气(0.8%)，感觉减退(0.6%），牙病(0.6%)，尿路感染(0.6%)和转氮酶升高。
2.自从氟伐他汀钠上市以来，有关于过敏反应的个别报告，特别是皮疹和荨麻疹，极罕见的病例包括其他皮肤反应、血小板减少症、血管性水肿、面部水肿、血管炎和红斑狼疮样反应。

禁忌 1.已知对氟伐他汀或药物的其它任何成份过敏的患者。
2.活动性肝病或持续的不能解释的转氨酶升高的患者。
3.怀孕和哺乳期妇女以及未采取可靠避孕措施的育龄妇女。
4.严重肾功能不全的患者。

注意事项 1.肝功能:和其他降脂药物一样，所有患者要在开始服用药物之前及开始治疗后第12周或者剂量增加时，需要定期进行肝功能检查。如果谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）升高大于正常上限的3倍或以上，应该停药。有个别关于可能是药物引起肝炎的报告，停药后可缓解。慎用于有肝脏疾病或大量饮酒的患者。
2.骨骼肌功能:服用其他HMG-CoA还原酶抑制剂的患者有发生肌病（包括肌炎和横纹肌溶解症）的报告。使用氟伐他汀很少有肌病的报道，肌炎和横纹肌溶解的报道极为罕见。如出现不明原因的弥漫性肌肉疼痛，触痛或无力和/或明显的肌酸激酶（CK）水平升高，要考虑肌病，肌炎或横纹肌溶解。因此应该告知患者出现上述情况要立即报告，特别是伴有无力或发热。无论是否确诊出现肌肉相关疾病，只要CK水平显著升高（超过正常上限5倍），则应停止氟伐他汀治疗。
3.肌酸激酶的测:目前在使用他汀类药物的患者中，在无相关症状的情况下没有证据显示需要常规监测血浆肌酸激酶或其他肌肉相关酶类。如果测定肌酸激酶，应该避免剧烈运动或者存在任何可疑的引起CK升高的其他情况，否则难以解释和分析。治疗前和其他他汀类药物一样，氟伐他汀应该慎用于具有横纹肌溶解及其并发症的易患人群。在下列情况下，使用前要测定肌酸激酶水平。
4.肾脏损伤;甲状腺功能低下;遗传性肌病的家族史或个人史;既往使用他汀或贝特类药物的肌毒性史;酗酒;高龄患者（>70岁），根据是否存在其他的横纹肌溶解的易患因素判断是否需要测定。
5.在此情况下，医生需要评估治疗的风险和相关的效益，并进行临床监测。如果CK水平在基线时显著升高（超过正常上限.倍），在5－7天之后需要重复测定来确认结果，如果CK水平仍然显著升高（超过正常上限5倍），不应开始治疗。治疗过程中:如果在接受氟伐他汀治疗的患者中出现肌肉相关的症状如疼痛，无力或痉挛，应该测定其CK水平，如果CK水平显著升高（超过正常上限.倍）应该停止治疗。
6.如果出现严重的肌肉症状导致日常生活不适，即使CK水平小于等于正常上限5倍，也应该考虑停止治疗。
7.如果症状缓解，CK水平恢复正常，可以考虑在密切监测下重新使用最低剂量氟伐他汀或其他他汀类药物。
8.有报道他汀类药物在联合使用免疫抑制药物（包括环孢素），贝特类药物，烟酸或红霉素时，发生肌病的危险性增加。但是在临床试验中，氟伐他汀和烟酸，贝特类药物或环孢素的合用没有观察到这种现象。上市后监测发现个别病例出现氟伐他汀与环孢素联合用药或氟伐他汀与秋水仙素联合用药后出现肌病。本品在这类患者中应该慎重使用（见【药物相互作用】）。
9.同合子家族性高胆固醇血症，对这种罕见情况，氟伐他汀无临床应用的数据。
10.对驾驶和使用机器的影响：无相关数据。

孕妇及哺乳期妇女用药 1. 妊娠:由于HMG-辅酶A还原酶抑制剂减少胆固醇的合成，并且可能使某些具有生物活性的胆固醇衍生物合成减少，若妊娠妇女服用则可能对胎儿有害。因此，本品禁用于妊娠妇女。也禁用于未采取可靠避孕措施的育龄妇女。治疗期间如怀孕，应停用本品。
2. 哺乳:哺乳期妇女禁用本品

儿童用药 由于在18岁以下年龄组缺乏使用氟伐他汀的临床经验，18岁以下患者不推荐使用本品。

老人用药 临床研究已经证明了6.岁以上或以下的患者服用本品均为有效的和可耐受的。在老年患者（>65岁）中疗效增强，耐受性没有降低，因此不需要调整剂量。

药物相互作用 1.服用胆酸多价鳌合剂（考来烯胺）4hr后服用本药，表现出明显相加作用。
2.本药应于服用离子交换树脂（如考来烯胺）后至少4hr进取。
3.慎与免疫抑制剂、吉非贝齐、烟酸和红霉素合用。
4.本药不影响安替比林的代谢和排泄。
5.与利福平合用，本药的生物利用度降低约50％。

药物过量 1.在一项40例高胆固醇血症患者参加的安慰剂对照的研究中，服用氟伐他汀钠缓释片剂量高达320mg/日（每个剂量组n=7），超过2周，均显示出良好的耐受性。
2.如果药物过量服用，无特殊的方法和建议。必要时可以采取对症和支持治疗。

药物毒理 1.药理作用: 药物分类：HMG-CoA还原酶抑制剂。
(1)氟伐他汀是一个全合成的降胆固醇药物，是羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，可与HMG-CoA还原酶竞争，抑制HMG-CoA转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸，而3-甲基-3，5-二羟戊酸是甾醇包括胆固醇的前体物质。本品的作用部位主要在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成。降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体的合成，提高LDL微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度的作用。
(2)在高胆固醇血症和混合性血脂紊乱的患者中，本品可以减少总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，载脂蛋白B(apo-B)和甘油三酯(TG)水平，增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。在使用药物2周内出现良好的治疗效果，从治疗开始4周之内出现最大的效应，此效应在整个治疗过程中持续存在。
2.毒理研究:
(1)急性毒性 :氟伐他汀在小鼠的LD50大于2g/kg，在大鼠的LD50大于0.7g/kg。
(2)重复剂量毒性 :在大鼠．兔子、狗、猴子、小鼠以及仓鼠中进行了深入的毒性研究．评价氟伐他汀的安全性。研究结果与其他HMG-CoA还原酶抑制剂的结果相同，例如啮齿类动物非腺型胃部的细胞增生和过度角化，狗出现白内障，啮齿类动物出现肌病。大多数试验动物的肝脏出现轻微的变化，狗、仓鼠和猴子的胆囊出现变化，大鼠甲状腺重量增加、仓鼠睾丸出现病变。尚无试验数据表明，氟伐他汀和其它此类药物对狗CNS血管及变性方面有所影响。
(3)致癌性 :①以每天6、9、18mg/kg的给药剂量（一年后将剂量增加到每天24mg/kg）进行的一项大鼠致癌性研究，以获得最大耐受剂量。在这样的给药剂量下，相当于人治疗剂量（口服给药40mg）下血药浓度的9、13和26-35倍。在每天24mg/kg的剂量水平下，出现胃前鳞状细胞乳头状瘤和胃前癌的机率非常低。此外，对于每天按18-24mg/kg给药的雄性大鼠，甲状腺滤泡细胞瘤以及甲状腺滤泡细胞癌的发病率有所升高。
②以每天0.3、15、30mg/kg的给药剂量进行小鼠致癌性研究，与大鼠致癌性研究一样，在每天30mg/kg剂量下的雄性和雌性小鼠以及在每天15mg/kg的雌性小鼠，其胃前鳞状细胞乳头状瘤的机率明显增加。在这样的给药剂量下，相当于人治疗剂量（口服给药40mg）下血药浓度的0.2，10和21倍。
大鼠和小鼠出现胃前肿瘤是由于动物的胃部长期与氟伐他汀直接接触而导致细胞增生，而不是药物具有致癌作用。给予氟伐他汀后，大鼠甲状腺滤泡细胞瘤发生率有所增加，这与其他HMG-CoA还原酶抑制剂的试验结果相同。与其他HMG-CoA还原酶抑制剂不同的是，氟伐他汀钠并未导致肝脏肿瘤发生率增加。
(4)致突变性 :通过体外试验发现，无论是否存在大鼠肝脏代谢活性，氟伐他汀均没有出现致突变性。主要试验包括：采用鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌的突变菌株进行的微生物突变试验；BALB/3T3的恶性变异分析：大鼠肝细胞的异常DNA合成，V79中国仓鼠细胞染色体异常：HGPRT V79中国仓鼠细胞等。并且，氟伐他汀在大鼠或小鼠体外试验中没有出现致突变性。
(5)生殖毒性 :
①在一项生殖毒性动物试验中，雌性大鼠的给药剂量分别为每天0.6、2、6mg/kg，雄性大鼠的给药剂量分别是2、10、20mg/kg，氟伐他汀没有出现任何生殖毒性。在一项对大鼠（1、12以及36mg/kg）和兔子（0.05、1以及10mg/kg）进行的致畸试验中，结果显示氟伐他汀在高剂量下具有母代毒性，但并不具有胚胎毒性和致畸作用。在一项对雌性大鼠进行的试验中，在大鼠怀孕后期到断奶分别按每天12和24mg/kg的剂量给予氟伐他汀，结果导致在产前和产后的母体死亡，并伴有子代死亡。在每天2mg/kg低剂量给药下，对母代和子代均没有影响。
②另一项试验是在怀孕晚期和哺乳期早期的给药剂量分别为每天2、6、12以及24mg/kg，试验结果与前一个试验相似。在第三项试验中，在怀孕晚期至断乳期间，分别在同时给予3-甲基-3，5-二羟戊酸或不给予3-甲基-3，5-二羟戊酸的条件下按每天12和24mg/kg剂量给予氟伐他汀，3-甲基-3，5-二羟戊酸为HMG-CoA的衍生物，对于胆固醇的生物合成有重要的影响。同时给予3-甲基-3，5-二羟戊酸完全可预防心脏毒性和子代及母代的死亡率。因此，母代和子代的死亡是氟伐他汀在孕期内药理作用增强的结果。

药代动力学 1.吸收：健康志愿者空腹服用氟伐他汀后，吸收迅速、完全（98%）。若餐后服用，吸收减慢。服用来适可胶囊20或40毫克后，一小时达到血浆峰浓度。其血浆峰浓度分别约为：140和365纳克/毫升。
无论是晚餐时服药还是4小时后服药，曲线下面积（AUC）相同。根据体循血药浓度计算，其绝对生物利用度为24%。氟伐他汀的药代动力学为非线性；将剂量从40毫克加倍至80毫克后其AUC和峰浓度（Cmax）约增加50%。
2.分布：表观分布容积（Vz/f）为330升。超过98%的循环药物与血浆蛋白结合，此与血药浓度无关。
3.代谢：氟伐他汀主要在肝脏中起作用，肝脏也是其主要代谢部位。循环药物主要为氟伐他汀原形和无药理学活性的代谢产物N-去异丙基丙酸。羟化的代谢产物有药理学活性，但不进入血液循环。
4.消除：健康志愿者服用3氢标记的氟伐他汀后大约6%的放射性活性出现在尿中，93%在粪便中，在体内与氟伐他汀结合的3氢只占不到总量的2%。计算出人类血浆清除率（CL/f）为1.8(0.8l/min。服用40毫克/日的稳态血浆浓度未显示蓄积效应。口服40毫克后半衰期为2.3(0.9小时。
5.特殊情况下的药代动力学
由于氟伐他汀主要经胆汁排泄并且进入体循环前有显著的生物转化，因此在肝功能不全的患者不能排除出现蓄积的可能性。
6.一般来说，氟伐他汀的血浆浓度与年龄和性别无关。

贮藏 遮光、密封，阴凉处(不超过20℃)保存。 铝塑包装，10粒/板，2板/盒。

执行标准 YBH01842007