商品名称
地西泮鼻喷雾剂
通用名称
地西泮鼻喷雾剂
主要成份
本品活性成份为地西泮。
化学名称：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮
杂䓬-2-酮
分子式：C₁₆H₁₃ClN₂O
分子量：284.74
辅料：dl-α-生育酚、苯甲醇、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和无水乙醇。
适应症
本品适用于6岁及以上儿童和成人癫痫患者的丛集性癫痫发作/急性反复性癫痫发作的急性治疗。其与患者通常的癫痫发作模式不同，表现为间歇、刻板、频繁的癫痫发作特点。
不良反应
以下严重不良反应在说明书其他项下另行讨论：
与阿片类药物合并使用的风险(见【注意事项】-1)
滥用、误用和成瘾(见【注意事项】-2)
使用频率高于推荐后的依赖和戒断反应(见【注意事项】-3)
中枢神经系统抑制(见【注意事项】-4)
自杀行为和想法(见【注意事项】-5)
青光眼(见【注意事项】-6)
新生儿镇静和戒断综合征(见【注意事项】-7)
苯甲醇防腐剂导致婴儿出现严重不良反应的风险(见【注
意事项】-8)
禁忌
地西泮鼻喷雾剂禁用于以下患者：
已知对地西泮或本品中其他成份过敏者。
急性闭角型青光眼患者。
注意事项
1.与阿片类药物合并使用的风险
合并使用包括本品在内的苯二氮䓬类药物和阿片类药物可能会导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。由于存在这些风险，因此苯二氮䓬类药物和阿片类药物的合并仅用于替代疗法选择不充分的患者。
观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，合并使用阿片类镇痛药和苯二氮䓬类药物会增加与药物相关的死亡风险。如果确定要同时使用阿片类药物和地西泮鼻喷雾剂，则应采用最小有效剂量和最短治疗时间，并密切关注患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。当地西泮鼻喷雾剂与阿片类药物合并使用时，应告知患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。
2.滥用、误用和成瘾
使用包括本品在内的苯二氮䓬类药物有滥用、误用和成瘾的风险，可能导致药物过量或死亡。苯二氮䓬类药物的滥用和误用通常(但不总是)涉及使用剂量大于最大推荐剂量，通常会伴随使用其他药物、酒精和/或非法物质，可能会增加严重不良事件(包括呼吸抑制、药物过量或死亡)的发生率。
在开具本品处方前和整个治疗过程中，应评估每例患者的滥用、误用和成瘾风险。使用本品，尤其是在风险较高的患者中，需要就本品的风险和正确使用进行指导，并监测滥用、误用、和成瘾相关的中枢神经系统抑制剂和其他物质（例如阿片类镇痛药、兴奋剂）的合并使用；并指导患者正确处置未使用的药物。如果怀疑存在药物滥用风险，应进行评估并根据情况进行早期治疗(或转诊)。
3.使用频率高于推荐后的依赖和戒断反应
对于使用地西泮鼻喷雾剂的患者，为了降低戒断反应的风险，应使用逐渐减量的方式停用本品(应采取患者特定计划来逐渐减量)。
服用较高剂量和持续使用时间较长的患者停用苯二氮䓬类药物或快速减量后撤药不良反应风险增加。
急性戒断反应
持续使用苯二氮䓬类药物可能导致具有临床意义的药物依赖。虽然本品仅间歇性使用，但如果使用频率高于推荐、突然停用或快速减量、或服用氟马西尼（一种苯二氮䓬类拮抗剂）可能会诱发危及生命的急性戒断反应(例如，癫痫发作)。
稽延性戒断综合征
在某些病例中，使用苯二氮䓬类药物患者发生了持续数周至超过12个月的稽延性戒断综合征。
4.中枢神经系统抑制
包括本品在内的苯二氮䓬类药物可能会导致中枢神经系统抑制。应提醒患者不要从事需要集中注意力的危险活动(例如操作机器、驾驶机动车辆或骑自行车),直至药物的作用(例如嗜睡)消退， 并在其医疗条件允许的情况下进行。虽然本品为间歇性使用，但医生应考虑其与酒精或其他中枢神经系统抑制剂共同使用时造成中枢神经系统抑制作用的协同可能性，并向患者和/或护理人员提出适当建议。
5.自杀行为和想法
包括本品在内的抗癫痫药物(AED) 可增加因任何适应症服用这些药物的患者自杀念头或行为的风险。应对接受任何AED治疗的所有适应症患者进行监测，以确定抑郁、自杀想法或行为的出现或恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化。
对11种不同AED的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析显示，随机分配至其中一种AED的患者自杀想法或行为的风险约是安慰剂组患者的两倍(调整后相对风险1.8, 95%Cl:1.2~2.7)。 在中位治疗持续时间为12周的这些试验中，27,863例AED治疗患者中自杀行为或想法的估计发生率为0.43%, 16,029例安慰剂治疗患者中的估计发生率为0.24%,表明每530例接受治疗的患者中自杀想法或行为的病例增加约1例。试验中药物治疗组患者中有4例自杀，安慰剂治疗组患者中无自杀，由于数量有限，无法得出关于药物对自杀影响的任何结论。
AED药物治疗后1周即可观察到AED自杀想法或行为风险增加，并在评估的治疗时间内持续存在。由于分析中纳入的大多数试验治疗周期未超过24周，因此无法评估超过24周的自杀想法或行为风险。在分析的数据中，不同药物的自杀想法或行为的风险基本一致。使用不同作用机制的AED和各种适应症的风险增加结果分析表明，用于任何适应症的所有AED均会导致该风险。在分析的临床试验中，风险不会因年龄(5~100岁)而发生显著变化。表3按适应症显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。
按适应症显示的抗癫痫药物风险的汇总分析：
癫痢临床试验中自杀想法或行为的相对风险高于精神或其他疾病临床试验，但癫痫和精神疾病适应症的绝对风险差异相似。
开具本品或任何其他AED处方的医生必须考虑自杀想法或行为的风险与未经治疗的疾病风险之间的平衡。癫痫和许多其他开具AED的疾病本身与发病率和死亡率相关，并且自杀想法和行为风险增加。如果在治疗期间出现自杀想法和行为，医生开具处方时需要考虑这些症状在任何用药患者中的出现是否可能与正在治疗的疾病相关。
6.青光眼
包括本品内的苯二氮䓬类药物可增加青光眼患者的眼内压。 只有在接受适当治疗的情况下，本品才可用于开角型青光眼患者。 本品禁用于闭角型青光眼患者。
7.新生儿镇静和戒断综合征
在妊娠晚期使用本品可能导致新生儿出现镇静(呼吸抑制、嗜睡、肌张力减低)和/或戒断症状(反射亢进、易怒、烦躁、震颜、无法安抚的哭闹和喂养困难)。应监测妊娠或分娩期间暴露于本品的新生儿镇静症状和妊娠期间暴露于本品的新生儿戒断症状，并进行相应的管理。
8.苯甲醇防腐剂导致婴儿发生严重不良反应的风险
本品未获批用于新生儿或婴儿。接受包括本品在内的含苯甲醇药物治疗的新生儿和低出生体重婴儿可能发生严重和致死性不良反应，包括“喘息综合征”。“喘息综合征”的特征为中枢神经系统抑制、代谢性酸中毒和喘息呼吸。尚不清楚可能发生严重不良反应的最低苯甲醇用量(每0.1ml本品含10.5mg苯甲醇)。
9.呼吸功能受损患者的使用
对由于并发疾病(例如哮喘、感染性肺炎)或神经损伤导致呼吸功能受损的患者，应谨慎使用本品。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠
风险总结
曾有报道妊娠晚期使用苯二氮䓬类药物的母亲所生的新生儿出现镇静和/或新生儿戒断症状(见【注意事项】)。已发表的孕妇暴露于苯二氮䓬类药物的观察性研究中，未报告苯二氮䓬类药物和重大出生缺陷具有明确相关性。
在动物研究中，在妊娠器官形成期间给予地西泮剂量大于临床使用剂量时导致胎仔畸形发生率增加。地西泮和其他苯二氮䓬类药物的数据表明，基于临床相关剂量下产前或产后早期暴露的动物结果，可能会增加神经元细胞死亡，并对神经行为和免疫功能产生长期影响。
临床注意事项
胎儿新生儿不良反应
苯二氮䓬类药物可穿过胎盘屏障，可能导致新生儿呼吸抑制、肌张力减低和镇静。监测妊娠或分娩期间暴露于本品的新生儿是否出现镇静、呼吸抑制、肌张力减低和喂养困难的迹象。监测妊娠期间暴露于本品的新生儿戒断症状。应对这些新生儿进行相应的管理(见[注意事项】)。
数据
人体数据
已发表的关于妊娠期间使用苯二氮䓬类药物的观察性研究数据中，并未报告苯二氮䓬类药物和重大出生缺陷之间具有明确相关性。
尽管早期研究报告称地西泮和利眠宁会增加先天性畸形的风险，但结论并不一致。此外，最近大多数关于妊娠期使用苯二氮䓬类药物的病例对照和队列研究(根据酒精、烟草和其他药物的混杂暴露进行了调整)也并未证实这些发现。
动物数据
已证明在以100mg/kg或更高剂量(约为人体最大推荐剂量 [MRHD=0.6mg/kg/天]的13倍或更高，以mg/m²为基础计算)单次经口给药时，地西泮可增加小鼠和仓鼠的胎儿畸形发生率。在器官形成期间给予母体高剂量的毒性剂量地西泮，小鼠和仓鼠中发生的最常见且一致的畸形为上腭裂和露脑畸形。
在已发表的动物研究中，已报告苯二氮䓬类或其他能增强新生大鼠GABA能抑制剂的药物给药时，可导致正在发育的脑发生广泛的细胞凋亡神经变性，此时血浆浓度与人类癫痫发作控制相关。大鼠易受影响的窗口期(出生后第0~14天)包括在人类妊娠晚期的脑发育阶段。
哺乳期
风险总结
地西泮可分泌入乳汁。
有报道称婴儿通过母乳接触苯二氮䓬类药物后会出现镇静、喂养困难和体重增加异常的情况。
应考虑母乳喂养的发育和健康获益以及母亲对本品的临床需求，以及本品或母亲基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。
临床注意事项
应监测通过母乳暴露于地西泮鼻喷雾剂的婴儿是否出现镇静、喂养困难和体重增加异常的现象。
儿童用药
已通过临床研究确定了本品在6岁及以上儿童患者中的安全性和有效性，在6岁以下儿童患者中未开展临床研究，安全性和有效性尚未确定。
本品未获批用于新生儿或婴儿：
在接受地西泮治疗的新生儿中观察到中枢神经系统抑制延长
在新生儿重症监护室中的早产新生儿和低出生体重婴儿接受含苯甲醇作为防腐剂的药物时发生了严重不良反应，包括致死性反应和“喘息综合征”。在这些病例中，99~234mg/kg/天剂量的苯甲醇在血液和尿液中产生高浓度的苯甲醇及其代谢产物(苯甲醇的血液水平为0.61~1.378mmol/L)。其他不良反应包括渐进性神经功能恶化、惊厥发作、颅内出血、血液学异常、皮肤破损、肝衰竭和肾衰竭、低血压、心动过缓和心血管性虚脱。早产儿、低出生体重儿更容易发生这些反应，因为它们代谢苯甲醇的能力可能较低。可能发生严重不良反应的最低苯甲醇含量未知(每0.1ml本品含10.5mg苯甲醇)。
老人用药
本品临床研究未纳入足够数量≥65岁的老年受试者以确定与年轻受试者的反应是否不同。
老年患者应谨慎使用本品，因为半衰期增加后，游离型地西泮的消除相应减慢，建议减少剂量以降低共济失调或过度镇静的可能性。
药物相互作用
1.合并使用苯二氮䓬类和阿片类的影响
合并使用苯二氮䓬类药物和阿片类药物会增加呼吸抑制的风险，因为两者作用于中枢神经系统中控制呼吸的不同受体。苯二氮䓬类药物与GABAA位点相互作用，阿片类药物主要与μ受体相互作用。当苯二氮䓬类药物和阿片类药物联合使用时，苯二氮䓬类药物显著增加阿片类有关呼吸抑制的可能性。合并使用苯二氮䓬类和阿片类药物时应使用最小有效剂量和最短持续时间，并密切随访患者的呼吸抑制和镇静症状。
2.中枢神经系统抑制剂和酒精
合并使用其他中枢神经系统抑制剂(例如丙戊酸盐)或饮酒可能会增强地西泮的中枢神经系统抑制作用。
3.其他药物对本品代谢的影响
当地西泮与影响CYP2C19和CYP3A4活性的药物同时用药时，可能发生潜在相互作用。
CYP2C19和CYP3A4抑制剂
CYP2C19抑制剂(例如西咪替丁、奎尼丁和反苯环丙胺)和CYP3A4抑制剂(例如酮康唑、醋竹桃霉素和克霉唑)可降低地西泮的消除率，本品的不良反应可能会增加。
CYP2C19和CYP3A4的诱导剂
CYP2C19 (例如利福平)和CYP3A4 (例如卡马西平、苯妥英钠、地塞米松和苯巴比妥)诱导剂可增加地西洋的消除率，本品疗效可能降低。
4.本品对其他药物代谢的影响
地西泮是CYP2C19和CYP3A4的底物，因此地西泮鼻喷雾剂可能干扰CYP2C19 (例如奥美拉唑、普萘洛尔和丙咪嗪)和CYP3A4(例如环孢菌素、紫杉醇、茶碱和华法林)底物药物的代谢，导致潜在的药物间相互作用。
药物过量
苯二氮䓬类药物过量的表现是中枢神经系统抑制，程度从嗜睡到昏迷不等。在轻度到中度的情况下，症状可能包括嗜睡、意识模糊、构音障碍、困倦、催眠状态、反射减弱、共济失调和肌张力减低。罕见情况下可能出现相反的或非抑制性反应(包括激越、易激惹、冲动、暴力行为、意识模糊、烦躁、兴奋和健谈)。在严重的药物过量情况下,患者可能会出现呼吸抑制和昏迷。苯二氮䓬类药物过量与其他CNS抑制剂（包括酒精和阿片样物质）联用可能是致命的。血压、心率或呼吸频率的显著异常（降低或升高）会引起对其他药物和/或酒精过量有关的担忧。
在处理苯二氮䓬类药物过量时，应采取一般支持措施，包括静脉输液并保持气道通畅。氟马西尼是特异性的苯二氮䓬受体拮抗剂，适用于完全或部分逆转苯二氮䓬类药物过量的镇静作用，可导致戒断和不良反应，包括癫痫发作，特别是在与增加癫痫发作风险的药物（例如：三环和四环抗抑郁药）合并用药过量的情况下以及长期使用苯二氮䓬类药物和具有身体依赖性的患者中。癫痫患者使用氟马西尼可能会增加戒断性癫痫发作的风险。氟马西尼禁用
于接受苯二氮䓬类药物控制潜在危及生命的疾病(例如癫痫持续状态）的患者。如果决定使用氟马西尼，则应将其作为苯二氮䓬类药物过量的支持性治疗的辅助手段，而不是替代品。参见氟马西尼注射液说明书。
药物毒理
药理作用
地西泮是一种苯二氮䓬类药物，其确切的作用机制尚未完全阐明，但被认为涉及与γ-氨基丁酸A型(GABAA) 受体的苯二氮䓬位点结合而增强GABA能神经传递。
毒理研究
遗传毒性
目前现有数据尚不足以确定地西泮的致突变潜力。
生殖毒性
大鼠于交配前、交配期间以及整个妊娠期和哺乳期经口给予地西泮100mg/kg/ 天[以mg/m² 计，约为人最大推荐剂量(MRHD)0.6mg/kg/天的27倍],可导致妊娠数量和存活子代数量减少，生育力和子代存活的未见不良影响剂量为80mg/kg/天(以mg/m² 计，约为MRHD 的22倍)。
妊娠小鼠和仓鼠于器官发生期经口给予地西100mg/kg/
天（以mg/m² 计，约为MRHD的13倍)或更高剂量，可导致胎仔畸形率升高，腭裂和露脑畸形是母体毒性剂量下在两种种属中所报告的最常见和一致的畸形。
在已发表的动物试验中，新生大鼠给予苯二氮䓬类药物或其他增强GABA能抑制作用的药物，在与人类癫痫发作控制相关的血浆浓度下，可导致发育中脑广泛的凋亡性神经变性。大鼠对这些变化的易损性窗口(出生后0~14天)包含了人类妊娠晚期的脑发育阶段。
致癌性
尚未进行地西泮鼻内给药途径的致癌性试验。小鼠和大鼠以掺食法分别连续80周和104周给予地西泮75mg/kg/ 天(以mg/m²计，分别约为MRHD的10和20倍),在两个种属的雄性动物中均观察到肝脏肿瘤的发生率增加。
药代动力学
吸收
地西泮鼻喷雾剂经鼻内用药的药代动力学信息来自在健康成人受试者和6岁及以上儿童和成人癫痫受试者中进行的研究。
在境外健康成人受试者的药代动力学研究中，本品经鼻腔用药后被很好地吸收，在1.5小时达到最高血浆浓度。地西泮稳态分布容积估计值为0.8~1.0L/kg。地西泮鼻喷雾剂相对于静脉注射地西泮的绝对生物利用度为97%。研究发现，10mg剂量的本品用药后地西泮的平均消除半衰期约为49.2小时。在健康成人受试者的另一项药代动力学研究中，地西泮血浆暴露量(Cmax和AUC)与用药剂量5mg 增加至20mg大致成比例。
在境外健康受试者中进行的另一项相对生物利用度研究中评价了15mg和20mg地西泮鼻喷雾剂和地西泮直肠凝胶用药后地西泮暴露量(Cmax和 AUC)。本品的地西泮暴露量(Cmax和AUC)在地西泮直肠凝胶的范围内，变异较其低2~4倍。
在中国健康成人受试者开展的药代动力学研究中，单次鼻腔用药后本品吸收迅速且完全，地西泮绝对生物利用度约78%,主要活性代谢产物去甲地西泮绝对生物利用度约83%。地西泮约1.8小时达到血药浓度峰值，本品消除较慢，平均血浆消除半衰期约85小时；去甲地西泮达峰时间较晚，为36~240小时，平均消除半衰期为183小时。
在癫痫患者的药代动力学研究中，癫痫发作与非癫痫发作状态之间的药代动力学参数相似。
分布
地西泮及其主要活性代谢物去甲地西泮均与血浆蛋白广泛结合（95~98%)。
代谢和消除
使用人肝细胞混悬液的体外研究表明，CYP2C19和CYP3A4 是参与地西泮初始氧化代谢的主要同工酶。据文献报道，地西泮在血浆中被广泛代谢为一种主要活性代谢物去甲地西泮和两种次要活性代谢物，3-羟基地西泮(替马西泮)和3-羟基-N-地西泮(奥沙西泮)。在治疗剂量下，血浆中的去甲地西泮浓度与地西泮浓度相当， 而奥沙西泮和替马西泮通常无法检出。地西泮的代谢部位主要是肝脏，涉及去甲基化(主要包括CYP2C19和CYP3A4) 和3-羟基化(主要包括CYP3A4), 然后进行葡萄糖醛酸化。文献报道的地西泮清除中显著的个体差异可能归因于CYP2C19 (已知其表现出遗传多态性，约3~5%白种人几乎无活性并且是“代谢不良者”)和CYP3A4的变异性。在CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1或CYP1A2选择性抑制剂存在时未显示出抑制效应，表明这些酶未显著参与地西泮的代谢。
特殊人群
老年患者
一项地西泮(0.1mg/kg) 单次静脉注射用药研究表明，地西泮的消除半衰期随年龄增加呈线性增加，范围为18岁时约15小时(健康年轻成人)至95岁时约100小时(健康老年人),游离地西泮清除率相应降低。
儿童患者
文献综述表明，静脉注射用药(0.33mg/kg)后，地西泮在 6~12岁儿童患者中的半衰期约为15~21小时。
肝功能损伤患者
未在肝功能受损的患者中进行地西泮的药代动力学研究。
肾功能损伤患者
未在肾功能受损的受试者中进行地西泮鼻喷雾剂药代动力学研究。文献综述表明，与年龄匹配的对照组受试者(n=37) 相比，酒精性肝硬化受试者(n=24)静脉给予0.1~0.15mg/kg 地西泮后，地西泮的半衰期延长了2~5倍，清除率相应降低了一半。然而，在本文献中未描述这些受试者中肝损害的确切程度。
性别、种族和吸烟的影响
未进行针对性的药代动力学研究来评估性别、种族和吸烟对地西泮药代动力学的影响。然而，治疗患者人群给予地西泮直肠凝胶治疗后的协变量分析表明，性别和吸烟都不会对地西泮的药代动力学产生任何影响。
贮藏
遮光，密闭，不超过25℃保存。不得冷冻。
执行标准
JX20230055
