商品名称
联环笑定
通用名称
非洛地平缓释胶囊
主要成份
本品活性成份为非洛地平.
适应症
本品用于治疗高血压。
不良反应
1.服用本品最常见的不良反应为轻到中度的踝部水肿（呈剂量依赖性，与前毛细血管舒张有关）.根据临床经验有2%的患者因踝部水肿而中断治疗.
2.在治疗开始时和增加剂量时尚可见面部潮红﹑心悸﹑头昏和疲乏.偶有意识模糊和睡眠紊乱的报道，但与非洛地平的关系尚不确定.
3.在有牙龈炎/牙周炎的患者可见牙龈增生的报道.注意牙齿卫生可避免或逆转增生.
4.偶有高血糖的报道.
5.全身:疲乏（1/1000≤发生频率＜1/100），发热（发生频率＜1/10000）.
6.循环:面部潮红﹑踝部水肿（发生频率≥1/100），心悸﹑心动过速（1/1000≤发生频率＜1/100），期外收缩﹑伴有心动过速的低血压常可加剧心绞痛﹑白细胞碎裂性血管炎（发生频率＜1/10000）.
7.内分泌:高血糖（发生频率＜1/10000）.
8.胃肠道:恶心﹑腹部疼痛（1/1000≤发生频率＜1/100），呕吐（1/10000≤发生频率＜1/1000），牙龈增生﹑牙龈炎（发生频率＜1/10000）.
9.皮肤:疹﹑瘙痒（1/1000≤发生频率＜1/100），荨麻疹（1/10000≤发生频率＜1/1000），光敏感性﹑唇舌血管神经性水肿（发生频率＜1/10000）.
10.免疫反应:过敏性反应（发生频率＜1/10000）.
11.肝脏:肝功能升高（发生频率＜1/10000）.
12.骨骼肌:关节痛﹑肌痛（1/10000≤发生频率＜1/1000）.
13.神经:头痛（发生频率≥1/100），头昏（1/1000≤发生频率＜1/100），晕厥﹑继发性低血压（1/10000≤发生频率＜1/1000）.
14.精神:阳痿﹑性功能障碍（1/10000≤发生频率＜1/1000）.
15.泌尿生殖:尿频（发生频率＜1/10000）.
禁忌
1.对非洛地平或本品中任何成份过敏者禁用。
2.急性心肌梗塞患者禁用。
3.不稳定型心绞痛患者禁用。
4.非代偿性心衰患者禁用。
注意事项
下列患者慎用本品:
1.主动脉狭窄患者.
2.肝功能损害的患者.
3.严重的肾功能损害的患者（GRF＜30ml/min）.
4.急性心肌梗塞后心衰患者.
5.在某些敏感患者可出现由低血压引起的心肌缺血.
6.与CYP3A4诱导剂合用能明显降低非洛地平的水平使其失去作用，应避免此种合并用药.
7.与CYP2A4抑制剂合用能明显增加非洛地平的水平，应避免此种合并用药.
8.与葡萄柚汁合用能明显增加非洛地平的水平，应避免此种合用.
9.对驾驶和机械操作的影响.服用非洛地平可引起头昏和疲乏，因此在驾驶和操作机械时应密切注意上述现象.
孕妇及哺乳期妇女用药
对孕妇用药缺乏相应的研究资料,但根据动物试验结果,本品应禁用于怀孕妇女。不推荐哺乳期妇女服用本品,服药的哺乳期妇女应中止哺乳。
儿童用药
尚不明确.
老人用药
本品的血药浓度随年龄增加,故建议老年患者（65岁以上）的初始剂量为每日2.5mg,并据个体反应调整剂量.
药物相互作用
1.非洛地平为CYP3A4的底物,凡能抑制或诱导CYP3A4均能明显影响非洛地平的浓度。
2.细胞色素P450诱导剂:卡马西平﹑苯妥英﹑苯巴比妥和利福平等P450诱导剂能增加非洛地平的代谢。与卡马西平﹑苯妥英和苯巴比妥合用时非洛地平的AUC减小93%﹑Cmax减小82%。应避免与CYP3A4诱导剂合用。
3.细胞色素P450抑制剂:咪唑类抗真菌药（伊曲康唑﹑酮康唑）,大环内酯类抗生素（红霉素）和HIV蛋白酶抑制剂为潜在的CYP3A4的抑制剂。与伊曲康唑合用,非洛地平的Cmax。增加8倍﹑AUC增加6倍。与红霉素合用,非洛地平的Cmax和AUC均增加近2.5倍。应避免与CYP3A4抑制剂合用。
4.葡萄柚汁:葡萄柚汁可抑制CYP3A4。合用葡萄柚汁,非洛地平的Cmax和AUC均增加近2倍。应避免与葡萄柚汁合用。
5.环孢素:合用环孢素非洛地平的血药浓度增加150%,AUC增加60%。非洛地平对环孢素的药代动力学影响较小。
6.西咪替丁:合用西咪替丁,非洛地平的Cmax和AUC均增加近55%。
药物过量
1.毒性：
(1)2周岁的儿童服用本品10mg出现轻度的中毒症状。
(2)17岁青年服用150-200mg、成年人服用250mg出现轻至中度的中毒。与其他的钙拮抗剂相比，非洛地平对外周的作用可能较心脏强。
2.症状：给药后12-16小时出现中毒症状，加重的症状可能出现在两天后。心血管的症状最重要：心动过缓（有时心动过速），I-III度房室传导阻滞，房室分离，VES,心搏停止，心功能不全。头昏，头痛，意识模糊，昏迷，痉挛，呼吸困难，肺水肿（非心脏）和呼吸停止，可能出现ARDS（成人呼吸窘迫综合征）。酸中毒，低血糖，高血糖，高血钾，面部潮红，低温，恶心和呕吐。
3.处置：给予洗胃和活性炭。洗胃前静脉给予阿托品（成人0.25-0.5mg,儿童10-20μg/kg）（根据迷走神经刺激的危险）。有指征时，进行气管插管和呼吸支持治疗，补液，心电监控。如果出现心动过缓和房室阻滞，成人静脉给予0.5-1.0mg阿托品（儿童20-50μg/kg），可重复给药（主要根据迷走神经症状）和开始时给予0.05-0.1μg/kg/分钟异丙肾上腺素。严重病例使用起搏器。如果出现低血压，静脉补液，开始时成人5分钟内静脉给予在20-30ml 9mg/ml的葡乳醛酸钙（儿童3-5mgCa/kg）并重复给药，也可输注。有些病例可用肾上腺素或多巴胺。严重病例可用高血糖素。循环停止可采用复苏术。对症治疗。
药物毒理
1.药理作用：
(1)非洛地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，与尼群地平和/或其他钙通道阻滞剂可逆性竞争二氢吡啶结合位点，可阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性Ca2+电流，并阻断K+诱导的鼠门静脉挛缩。体外研究表明，非洛地平对血管平滑肌选择性抑制作用强于对心肌作用；在体外可检测到负性肌力作用，但是在整体动物中未观察到此作用。
(2)非洛地平可使外周血管阻力下降而致血压降低，该药理作用与用药剂量相关，并有伴随反射性心率增加。在动物和人体内非洛地平可通过对外周血管阻力的降低而导致轻度利尿。降压作用呈剂量依赖性，与血药浓度呈正相关。在第一周用药时可有反射性心率增加，但该作用随时间而减少。
(3)长期给药心率可能增加5~10次/分钟，β受体阻滞剂可对抗此作用。非洛地平单用或与β受体阻滞剂合用时不影响心电图的P-R间期。临床研究和电生理研究显示，非洛地平单用或与β受体阻滞剂合用对心脏传导（P-R、P-Q和H-V间期）没有显著影响。在对没有左心室功能不全的高血压患者的临床试验中，未发现明确的负性肌力作用。非洛地平可降低肾血管阻力而不影响肾小球。在笫一周用药时可见轻度利尿、尿钠增多和尿钾增多作用，短期和长期治疗不影响电解质。在对高血压患者的临床试验中发现非洛地平可增加血浆去甲肾上腺素水平。
2.毒理研究：
(1)遗传毒性：
非洛地平在体外Ames微生物致突变试验和小鼠的淋巴瘤正向突变检测中未显示任何致突变活性。口服剂量2500mg/kg（最大建议人用剂量的506倍）的体内小鼠微核试验或体外人淋巴细胞染色体畸变试验中未发现致畸变作用。
(2)生殖毒性：
在雄性大鼠和雌性大鼠给药非洛地平3.8、9.6或26.9mg/kg/天的生殖试验中未见该药对生殖能力有明显影响。
怀孕家兔给予非洛地平0.46、1.2、2.3和4.6mg/kg/天（最大推荐人用剂量的0.4-4倍）的致畸作用研究显示，胎兔指（趾）异常，包括末端指（趾）骨的骨化大小和程度减少。这些改变的发生频率和严重性与给药剂量相关，甚至在最低剂量下也有发生。在给药大鼠中未发现类似的胎鼠异常现象。在恒河猴的致畸研究中未见末端指（趾）骨的大小减少，但是约有40%的胎猴出现末端指（趾）骨异位。大鼠给予非洛地平9.6mg/kg/天（最大推荐人用剂量的4倍）以上，产程延长，胎仔和新生鼠死亡的频率增加。在怀孕家兔给予非洛地平大于或等于1.2mg/kg/天（相当于最大推荐人用剂量），乳腺显著增大，超过正常怀孕家兔的乳腺。
(3)致癌作用：
在为期两年的致癌实验研究中，雄性大鼠分别每日给予非洛地平7.7、23.1或69.3mg/kg,观察到良性间质细胞瘤（Leydig细胞瘤）的发生率随剂量增加而增加，但是在小鼠给药138.6mg/kg/天（最大推荐人用剂量的28倍）的类似研究中未发现此现象。在前面对大鼠两年研究所使用的剂量下，非洛地平降低大鼠睾酮水平，同时相应增加血清黄体化激素。Leydig细胞瘤的形成可能是这些激素的继发性作用，但是在人体内尚未发现。在相同的大鼠研究中，与对照组相比，在所有剂量组的雄性和雌性大鼠的食道凹槽中均发现病灶鳞状细胞增生的发生率随剂量增加而增加。在大鼠未发现其他药物相关的食道或胃肠道病理变化。小鼠给予非洛地平138.6mg/kg/天（最大推荐人用剂量的28倍），雄性小鼠80周后和雌性小鼠99周后均未发现致癌作用。
药代动力学
1.非洛地平生物利用度约为15%,与摄食无关。吸收速率而不是吸收程度受同时摄食影响，最大血药溶度增加约65%.3~5小时达最大血药溶度。血浆蛋白结合率约99%.稳态时的分布容积为10L/kg.非洛地平的消除相半衰期约为25小时，5天后达稳态。长期治疗无蓄积危险。
2.平均清除率为1200ml/min.老年患者和肝功能损害的患者清除率下降，导致非洛地平血药溶度增高。年龄仅能部分解释血药溶度的个体差异。非洛地平由肝代谢，所有已界定的代谢物是无活性的。给药量中约70%以代谢物的形式分泌入尿，其余经粪便排泄。不到给药量0.5%的药物在尿中恢复原形。
3.肾功能不全患者的药代动力学不变，但存在无活性代谢物的蓄积。血液透析不能清除非洛地平。
贮藏
遮光，密闭保存。
执行标准
YBH00962006
