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替代吗啡的新型止痛药诞生了

发布时间:2016-08-22 15:20:36    

  最新消息医学院已经研发出一种新型止痛药,可以能够与吗啡媲美的镇痛化合物,该药物已经在小白鼠身上做了实验,不会出现明显的呼吸抑制、上瘾的副作用的。

  这一突破由斯坦福大学医学院、北卡罗莱纳大学(UNC)和埃尔朗根-纽伦堡大学的科学团队合力完成,是他们集结上百万药物筛选、药物化学分析以及大规模临床前试验等一系列工作,通过跨学科、跨机构研发出的杰出成果。这一进步对于医生、患者甚至于整个医疗界来说,都是非常好的消息。

  从头开始:寻找更安全的止痛药

  阿片类镇痛药可以与中枢神经互作,缓解疼痛。但是反复使用或者用量过大,易出现呼吸抑制、药物依赖、呕吐等副作用。

  近几十年,美国因过度服用阿片类药物而死亡的人数一直呈上升趋势。2014年,美国共计28000名患者死于麻醉过量,其中超一半死亡是因为阿片类药物。2016年2月,奥巴马总统提议投资11亿美元用于治疗阿片类药物成瘾问题。上个月,美国国会通过相关法案,旨在遏制阿片类药物滥用及改善治疗现状。

  但是不可否认的是,即便上瘾成灾、副作用严重,阿片类药物依然是目前现代医学对抗疼痛的最强大武器。

  所以,科学家们一直在寻找能够代替阿片类药物的化合物。

  传统的药物开发是在已上市药物(吗啡)的基础之上,通过改变其结构试图在保留其原有疗效的前提下,消除它的副作用。但是,斯坦福医学院分子和细胞生理学教授BrianKobilka、加州大学旧金山分校的药物化学教授BrianShoichet团队却不想这样做。他们选择了一条更为激进的道路:从头开始,借助计算机算法从药物库中筛查新化合物!

  问题解决的关键:仅仅镇痛,避开副作用

  2012年,研究团队之一、斯坦福大学医学院特聘研究员AashishManglik和Kobilka实验室其他成员对μ阿片受体的三维结构进行了研究。

  μ阿片受体是阿片受体家族成员之一,其结构类似于大脑和脊髓细胞表面的蛋白。当吗啡或其他衍生物与μ阿片受体结合后,该受体会释放信号,激活细胞内下游通路,最终达到镇痛效果。

  值得注意的是,当吗啡类药物与μ阿片受体结合时,其镇痛效果是借助一条信号通路中一系列特殊级联反应实现的。而它们的呼吸抑制副作用则是由另一条信号通路负责。

  理清这两条信号通路之后,科学家试图将止痛效果和副作用剥离。如何“取精华去糟粕”是问题解决的关键。研究团队的思路是,仅仅激活μ阿片受体,避开其他任何阿片受体,从而只启动负责止痛功效的信号通路,不去碰与副作用相关的信号通路。

  那么,是否存在具备这一完美特性的小分子呢?“专一止痛之旅”是否能实现?Manglik与加州大学旧金山分校的相关研究团队展开了合作。

  从结构学到计算机:筛选出完美化合物

  作为文章共同作者,加州大学旧金山分校药物化学实验室的研究生HenryLin博士在其导师BrianShoichet教授的指导下,通过计算机算法在一个“虚拟的药用化合物库”中对300万种合成化合物进行筛选。

  结果,他们锁定了2500种化合物,这些化合物预估都有与μ阿片受体结合的能力。随后,他们再次缩小范围,最终捕获到23个化合物作为进一步测试的候选物。

  Lin和Shoichet关注的是化学结构在本质上不同于已上市阿片类药物的化合物,只有这样才能避免激活副作用的信号通路。以此为条件后,研究人员最终找到7个化合物。

  从1.0到3.0版:新化合物的完美变身

  这些化合物被送至UNC药理学和药物化学教授BryanRoth的实验室。Roth对它们进行了深入分析,最终发现其中一个化合物,能够在强烈激活“好”的下游通路(镇痛)的同时,不去牵扯“坏”的信号路径(呼吸抑制)。

  虽然优势显著,但是这一化合物(1.0版)却没有用于治疗的足够力量。为了优化其属性,Roth团队与FAU药物化学负责人PeterGmeiner教授合作。

  Gmeiner团队构建了该化合物的多种版本,并确定其中一种(2.0版)能够更好地与μ阿片受体结合。随后,Gmeiner在2.0版基础之上添加了羟基,使其能够更牢固地与受体结合位点贴合。

  最终,3.0版分子诞生!研究人员将其命名为“PZM21”,其与μ阿片受体结合的强度是原版本的1000倍。

  PZM21不仅不会显著激活其他阿片类受体,而且还会抑制Kappa受体的活性(该受体与焦虑、幻觉等副作用有关)。

  Roth团队以小鼠为模型,证实PZM21确实有镇痛疗效,且效果堪比吗啡。最重要的是,PZM21出现呼吸抑制的程度大大减轻。同时,斯坦福大学的研究团队构建了没有μ阿片类受体的突变小鼠,对这些小鼠注射PZM21后,并没有出现明显的副作用。

  这项新的止痛药安全性好,副作用小,希望能尽早广为医学界所用,直接来代替以往对人体上副作用严重的止痛药,使广大的患者朋友都能用上无明显副作用的止痛药。

相关标签:止痛药,PZM21 
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