商品名称 文迪雅

通用名称 马来酸罗格列酮片

主要成份 本品主要成份是马来酸罗格列酮。

适应症 本品适用于2型糖尿病。单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或用单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，如果本品不能替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而这些措施不仅是2型糖尿病的基础治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。

不良反应 据国外研究资料报道：在临床试验中，约4600名2型糖尿病患者接受本品治疗，其中3300人治疗达6个月及以上，20ｏ0人治疗达12个月及以上。少数患者服用本品后可出现贫血和水肿。总体来看，由于这些事件均为轻度至中度，因此通常毋需中断本品的治疗。在双盲临床试验中，贫血的发生率分别为：马来酸罗格列酮组1.9％，安慰剂组0.7％，磺酰脲类组ｏ.6％，二甲双胍组2.2％;水肿的发生率分别为：马来酸罗格列酮组4.8％，安慰剂组1.3％，磺酰脲类组1.0％，二甲双胍组2.2％。本品与磺酰脲类药物或二甲双胍合用时，所发生的不良反应类型与单用本品相似。在本品与二甲双胍合用的临床研究中，贫血的发生率为7.1%，明显高于单用本品或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组病人基线血红蛋白/血球压积水平较低有关（参见实验室结果异常-血液学部分）。在26周固定剂量的双盲临床研究中，合用组水肿的发生率高于胰岛素单用组，分别为14.7%和5.4%。充血性心力衰竭的初发或加重的发生率分别为胰岛素单用组1%，胰岛素与本品4毫克合用组2%，与本品8毫克合用组为3%(见注意事项)。已报告上市后应用本品的不良事件可能与容积增加有关(即充血性心衰，肺水肿和胸腔积液)。根据本品上市后的应用经验，罕见发生血管性水肿和荨麻疹的报告。实验室结果异常：
1. 血液学： 本品可致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/dL和3.3％）。单用本品或与其它降糖药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。本品与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与本品治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。本品亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与本品可增加血容量有关。
2. 血清转氨酶：共有4598例患者接受本品治疗的多项临床试验中，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为：马来酸罗格列酮组0.2％，安慰剂组0.2％，阳性对照组0.5％。高胆红素血症的发生率分别为：马来酸罗格列酮组0.3％，安慰剂组0.9％，阳性对照组1％。在长期开放的临床试验中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为：马来酸罗格列酮组ｏ.35/100病人年，安慰剂组为0.59/100病人年，阳性对照组为0.78/10ｏ病人年。本品上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭本品上市后有肝酶升高超过正常上限3倍或以上以及肝炎的报告（详见注意事项章节）。
3. 血脂：服用本品后可观察到患者血脂指标发生改变。

禁忌 本品禁用于既往对罗格列酮或其他赋形剂具有过敏史的患者 。

注意事项 心衰及心功能不全患者的使用:本品与其它噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其它抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。应严密监测患者心衰的症状和体征。尚无严重心衰患者(NYHA分级为III级和IV级的患者和急性心衰患者)参加的临床研究，故本品不推荐用于这类病人。在由2型糖尿病患者参加的三个26周的临床研究中，216人服用4mg本品加胰岛素，322人服用8mg本品加胰岛素，338人单用胰岛素。入选病人的糖尿病病史较长﹑多伴有其它疾病，如周围神经病变，视网膜病变﹑缺血性心脏病﹑血管疾患以及充血性心力衰竭。在这些试验中，本品与胰岛素合用组水肿﹑心力衰竭和其它心血管疾患的不良事件的发生率稍高于胰岛素单用组和安慰剂组。发生上述不良事件的患者多为老年﹑糖尿病病史长的患者。这些心血管不良事件在4mg和8mg剂量均可见。但是，上述资料并不能用以说明联合治疗时具有上述危险因素的病人均有发生心衰的危险。固定剂量试验中双盲治疗期间，本品与胰岛素合用治疗组中10例出现心力衰竭，其中3例既往无充血性心衰史或其它心脏疾患。在2型糖尿病伴有慢性肾衰患者的双盲临床研究中(112人服用4mg或8mg本品+胰岛素，108人使用胰岛素)，本品与胰岛素合用组与单用胰岛素组出现的心血管不良事件无差异。鉴于罗格列酮的作用机制，它仅在内源性胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病治疗。
1. 低血糖:本品与其它降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。
2. 水肿:水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用本品8毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加具有统计学意义。由于噻唑烷二酮类药物可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。这种液体潴留罕见表现为体重迅速增加及过度增加。。应严密监测轻中度心衰(NYHA分级为I和II级)患者或有心衰危险（特别是正使用胰岛素治疗）的患者与液体潴留（包括心衰）相关的不良反应(见注意事项:心衰及心功能不全患者使用)。2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，服用本品的患者有出现轻至中度水肿的报道，且可能与剂量相关。当本品与CYP2C8抑制剂或诱导剂联合应用时，可能需要密切地监测血糖控制情况，并调整罗格列酮的用药剂量(参见用法用量﹑药物相互作用﹑药代动力学)。
3. 体重:本品单用和与其它降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性(见表7)。体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。本品上市后，罕见临床试验中所观察到的体重异常快速增加的报道。出现体重异常增加的患者应检测液体蓄积和容量相关的事件如过度水肿及充血性心衰。血液学 :本品单药治疗或与其它降糖药合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降(个别试验中的平均血红蛋白和血球压积的减少可分别小于或等于1.0g/dL和3.3％）。此改变主要出现于服药的前3个月或发生于剂量增加后。服用本品患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与本品治疗后引起的血容量增加有关，也可能与用药剂量相关（详见不良反应 实验室异常章节）。排卵:本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使绝经前期和无排卵型伴胰岛素抵抗的妇女恢复排卵。女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。 (见药理毒理章节)。因此，建议绝经前期女性患者应注意避孕。由于尚未进行与此相关的临床研究，因此其发生率尚未知。虽然在临床前研究中可见激素失调(见药理毒理)，但此发现的临床意义尚未知。如出现未预期的月经紊乱，则应评估继续使用本品是否有益。肝脏反应:噻唑烷二酮类的另一药物曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭﹑肝移植及死亡的罕见报告。在对照试验中，曲格列酮组ALT水平超过正常上限3倍的发生率较安慰剂组高。少数可逆性黄疸亦见报道。在共有4598例患者接受本品治疗的多项临床试验中，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为:马来酸罗格列酮组0.2％，安慰剂组0.2％，阳性对照组0.5％。服用马来酸罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。本品上市后，有肝炎和肝酶升高大于3倍的报告。在这些报告的病例中，虽然因果关系并未确立，但极罕见有威胁或不威胁生命的肝功能衰竭的报告。罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相关，曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭﹑肝移植及死亡的罕见报告。现已退出美国市场。鉴于明确罗格列酮肝脏安全性的一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后临床应用安全性资料正在收集中，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。病人开始服用本品前应检测肝脏转氨酶，服药后根据医生医嘱定期复查肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT> 正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。所有患者在初次服用本品前应检测肝功，在有任何临床需要的情况下，需按医嘱定期复查。对于本品治疗前或治疗中肝酶略高（ALT为正常上限的1～2.5倍）的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。尚无临床试验以评价服用曲格列酮出现肝脏异常﹑肝损伤或黄疸的患者再服用罗格列酮的安全性。对于服用曲格列酮后出现黄疸的患者不推荐服用本品。如果患者出现肝功异常征兆如:如不明原因的恶心﹑呕吐﹑腹痛﹑乏力﹑厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续用本品治疗取决于临床及实验室数据结果评价。如出现黄疸，则需停药。实验室测定:应定期检测空腹血糖及HbA1c。建议患者在服用本品前检测肝功，服药后亦需定期检测肝功。

孕妇及哺乳期妇女用药 尚无足够的人类妊娠和哺乳期使用本品的资料。本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。

儿童用药 儿童使用本品的安全性及有效性的资料尚未建立。

老人用药 群体药代动力学分析表明，年龄对罗格列酮的药代动力学无显著影响（参见临床药代动力学 特殊人群），因此老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。在临床对照试验中，老年组（≥65岁）与成人组（< 65岁）在药物的安全性与有效性方面未观察到总体上的差异。

药物相互作用 经细胞色素P45ｏ代谢的药物 体外药物代谢试验表明，在临床使用剂量下，罗格列酮不抑制主要的P450酶。体外试验资料证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。本品与CYP2C8 抑制剂（如吉非贝齐）联合用药，可能升高罗格列酮血浆浓度（参见药代动力学）。所以当本品与CYP2C8 抑制剂联合应用时，由于可能增加与剂量相关不良反应的风险，需要减低本品的应用剂量。本品与CYP2C8诱导剂（如利福平）联合用药，可能降低罗格列酮的血浆浓度（参见药代动力学）。因此，当本品与CYP2C8诱导剂联合应用时，应考虑密切监测血糖变化，调整糖尿病的治疗方案。硝苯地平和口服避孕药（炔雌醇和炔诺酮）主要经CYP3A4途径代谢，因此与本品（4毫克/次，每日2次）合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。格列本脲：对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，本品（2毫克/次，每日2次）与格列本脲（3.75毫克/日至10毫克/日）合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。
1. 二甲双胍：对于健康受试者，本品（2毫克/次，每日2次）与二甲双胍（500 毫克/次，每日2次）合用4天，不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。阿卡波糖：健康受试者服用阿卡波糖（1ｏ0毫克/次，每日3次）7天，对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。
2. 地高辛：健康受试者连服本品（8毫克/次，每日1次）14天，对地高辛（0.375毫克/次，每日1次）的稳态药代动力学参数无影响。华法林：连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。
3. 乙醇：服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖发生的危险性。
4. 雷尼替丁：健康受试者服用雷尼替丁（150毫克/次，每日2次）4天，不会改变本品单剂口服或静脉给药的药代动力学参数。该结果表明胃肠道pH值升高不影响本品的口服吸收。吉非贝齐：罗格列酮（4mg，一天一次），伴用CYP2C8抑制剂吉非贝齐（600mg，一天两次）7天后，与单独使用罗格列酮（4mg，一天一次）相比，可增加罗格列酮的AUC 2倍。如果发生潜在的与罗格列酮剂量相关的不良事件，当使用吉非贝齐时，应减少罗格列酮的使用剂量。

药物过量 目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20mg，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。

药物毒理 未进行相关实验且无可供参考数据。

药代动力学 本品的口服吸收生物利用度为99%，血浆达峰时间约为1小时，血浆清除半衰期（t1/2）为3～4小时，进食对本品的吸收总量无明显影响，但达峰时间延迟2.2小时，峰值降低20%。本品的平均口服分布容积为17.6L（30%）。99.8%与血浆蛋白结合，主要为白蛋白。本品主要以原形从尿排出，主要代谢途径为经N-去甲基和羟化作用与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。所有循环代谢产物均没有胰岛素增敏作用。体外试验证实，本品绝大部分经P450酶系统的CYP2C8途径，少量经CYP2C9途径代谢。口服或静脉给予14C标记的罗格列酮后，64%经尿液排出，23%经粪便排出。临床研究证实罗格列酮的药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。

贮藏 密封。

执行标准 WS1-(X-185)-2004Z