商品名称 畅沛

通用名称 酒石酸伐尼克兰片

主要成份 酒石酸伐尼克兰

适应症 适用于成人戒烟

不良反应 具体参照说明书

禁忌 对本品活性成份或任何辅料成份过敏者

适宜人群 戒烟人群。

注意事项 1. 神经精神症状和自杀
在接受本品治疗的患者中，有报告出现严重的神经精神症状（见警示语和【不良反应】）。这些上市后报告包括情绪变化（包括抑郁和躁狂）、精神异常、幻觉、偏执狂、妄想、杀人意念、敌意、激越、焦虑和惊恐，以及自杀意念、自杀企图与完成自杀。某些报告可能与停止吸烟的患者的尼古丁戒断症状难以区分。抑郁情绪可能是尼古丁的戒断症状，在进行非药物戒烟的吸烟者中已经有过一些报告，并且偶有自杀想法的报告。不过，服用本品且继续吸烟的患者也曾出现上述部分症状。这些报告的症状多发生于使用伐尼克兰治疗期间，但部分也出现在停止治疗后。
这些事件在之前患有或未患有精神疾病的患者中都曾出现，部分患者的精神疾病出现恶化。所有正在接受本品治疗的患者都应注意观察是否出现神经精神症状或原有精神疾病的恶化。患有严重精神疾病的患者，如精神分裂症、双相情感障碍以及重性抑郁障碍，并未参加伐尼克兰的上市前研究，因此关于此类患者使用伐尼克兰的安全性及有效性尚未得以证实。
建议患者及护理人员，当观察到患者出现激越、敌意、抑郁情绪，行为或思维等非自身典型性的改变时，或患者产生自杀意念或自杀行为时，患者应立即停止服用本品，并联系医护人员。在大多数上市后报道病例中，患者停止服用本品后症状消失，但在某些病例中，这些症状持续存在。因此，应对患者进行持续的监测并提供支持治疗，直到症状完全消除。
伐尼克兰的风险应与其疗效权衡。经证明，与安慰剂相比，伐尼克兰能够提高长达一年的戒烟成功率。戒烟的益处是立即的、显著的。
2. 血管神经性水肿和超敏反应
有服用本品治疗的患者出现超敏反应的上市后报告，包括血管神经性水肿（见【不良反应】）。临床症状包括面部、口部（舌头、嘴唇、牙龈）、四肢以及颈部（咽和喉部）肿胀。此外，还有少见的危及生命的血管神经性水肿的报告，由于导致呼吸功能障碍需要紧急医疗处理，应告知患者，在出现上述症状的情况下停止服用本品并立即寻求医疗救助。
3. 严重皮肤反应
有服用本品的患者出现罕见但严重的皮肤反应的上市后报告，包括Stevens-Johnson综合征和多形性红斑（见【不良反应】）。由于这些皮肤反应可能危及生命，患者应被告知一旦出现伴有粘膜病变的皮疹或其他任何超敏反应的迹象，应立即停止服用本品并联系其医护人员。
4. 心血管事件
本品在稳定型心血管疾病患者中进行了对照临床研究，每组约350名患者，在研究中伐尼克兰治疗组报告的某些心血管事件的发生率高于安慰剂组（见【临床试验】）。这些治疗期发生的事件（治疗中或治疗后30天内）包括心绞痛（伐尼克兰组13名：安慰剂组7名）和严重心血管事件，后者包括非致死性心肌梗死（4：1）和非致死性卒中（2：0）。在持续到52周的无治疗随访期，严重心血管事件包括非致死性心肌梗死（3：2）、需要冠状动脉血运重建（7：2）、因心绞痛住院治疗（6：4）、短暂性脑缺血发作（1：0）、新确诊的周围血管疾病（PVD）或因周围血管疾病住院治疗（5：2）。52周研究期间发生的严重心血管事件（治疗期和非治疗期）由独立的盲态委员会进行判定。本品未在不稳定型心血管疾病或在筛选前两个月内发生心血管疾病的患者中进行研究。建议患者当出现新的或恶化的心血管疾病症状时应联系医护人员。患有心血管疾病的吸烟者使用本品时应权衡获益风险比。吸烟是心血管疾病的独立、重要的危险因素。相对于安慰剂，本品已被证实能有效提高长达1年的戒烟率。
一项荟萃分析具有类似的结果，该分析包括了15项在稳定型心血管疾病患者中进行的戒烟临床研究。结果证实伐尼克兰与心血管事件之间没有因果关系。
一般注意事项
1. 意外伤害
在服用本品的患者中，有关于交通事故、未遂交通事故或其他意外伤害的上市后报告。在有些病例中，患者报告在驾驶或操作机器期间出现嗜睡、头晕、意识丧失或注意力难以集中，从而导致损伤或引起可能造成损伤的担心。应建议患者，在了解服用本品可能会对他们产生什么样的影响之前，应谨慎从事驾驶、操作机器或其它具有潜在危险的活动。
2. 恶心
在本品的治疗中，恶心是最常见的不良反应。恶心通常是轻至中度，且是一过性的，但是对于有些患者而言，恶心会持续数月。恶心的发生率与给药剂量有关。起始阶段剂量滴定对于减少恶心的发生是有利的。在剂量逐步增加后给予患者每次1mg、每日两次的最大推荐剂量时，恶心的发生率为30%，安慰剂对照组恶心的发生率为10%。在起始阶段剂量逐步增加后，给予患者每次0.5mg，每日两次伐尼克兰，恶心的发生率为16%，安慰剂组为11%。在12周给予患者每次1mg、每日两次伐尼克兰的研究中，大约有3%的患者由于恶心中止治疗。如病人无法耐受，建议减小剂量。
3. 药物滥用和依赖
低于1/1000的患者在本品临床研究中报告欣快感。更高剂量（大于2mg）的本品较易引起胃肠道不适，如恶心和呕吐。临床研究中未发现需不断增加剂量以维持治疗效果的证据，这提示本品不会产生耐受。突然停服，不超过3%的患者会出现易激惹和睡眠紊乱。这提示在某些患者中，伐尼克兰可能产生轻度躯体依赖，但与成瘾无关。
在一项实验室的人类滥用倾向研究中，单剂口服1mg的伐尼克兰未在吸烟者中产生明显的积极或消极的主观反应。在非吸烟者中，1mg伐尼克兰会产生某些积极主观反应的增加，但同时伴随消极的不良反应，特别是恶心的增加。单剂口服3mg伐尼克兰，无论对吸烟者还是非吸烟者均会产生不适的主观反应。

孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇
妊娠妇女应用本品的数据有限。动物研究显示本品具有生殖毒性(见【药理毒理】)。人类应用的潜在风险不明。妊娠期间不应使用本品。
哺乳期
尚不明确伐尼克兰是否在人类乳汁中分泌。动物研究提示伐尼克兰可分泌至乳汁中。应权衡哺乳对于婴儿的益处及本品治疗对于哺乳妇女的益处，以做出继续或终止哺乳或者继续或终止本品治疗的决定。
生育
尚无本品影响生育能力的临床数据。
在大鼠上进行的雄性和雌性生殖力研究结果提示本品可能对人类生殖力无害(见【药理毒理】)。

儿童用药 本品在儿童或18岁以下青少年人群中的安全性及有效性尚未确定。目前已有数据见。尚不推荐本品应用于该人群。

老人用药 老年患者不需调整剂量。因老年患者更易发生肾功能减退，处方医生应考虑老年患者的肾功能状况

药物相互作用 基于伐尼克兰的特性及目前的临床经验，本品与其它药物间未发现有临床意义的相互作用。无需调整本品及以下合并用药的剂量。
体外研究显示对于主要由细胞色素P450代谢的化合物，伐尼克兰改变其药代动力学参数的可能性不大；由于不到10%的伐尼克兰经代谢清除，已知影响细胞色素P450系统的活性物质，不大可能影响伐尼克兰的药代动力学参数(见【药代动力学】)，因此不需调整本品的剂量。
体外研究显示，治疗浓度的伐尼克兰对人肾脏转运蛋白无抑制作用。因此伐尼克兰不太可能影响通过肾脏分泌清除的活性物质(如二甲双胍－如下所示)。
二甲双胍：伐尼克兰不影响二甲双胍的药代动力学参数。二甲双胍亦不影响伐尼克兰的药代动力学参数。
西咪替丁：同时应用伐尼克兰及西咪替丁，伐尼克兰的肾脏清除率降低，其全身暴露量提高29%。肾功能正常的受试者或轻、中度肾功能损伤患者同时应用两药不需调整剂量。对于重度肾功能损伤患者，应避免两药同时应用。
地高 辛：伐尼克兰不改变地高辛的稳态药代动力学参数。
华法 林：伐尼克兰不改变华法林的药代动力学参数。凝血酶原时间(以INR计)不受伐尼克兰影响。戒烟本身可能改变华法林的药代动力学参数。
酒 精：酒精与伐尼克兰潜在相互作用的临床资料有限。
与其它戒烟治疗同时应用：
安非他酮：伐尼克兰不改变安非他酮的稳态药代动力学参数。
尼古丁替代疗法(NRT)：将伐尼克兰与透皮NRT同时给予吸烟者12天，研究最后一日检测的平均收缩压明显降低(平均2.6mmHg)，该变化具有显著统计学意义。该研究中，联合治疗组恶心、头痛、呕吐、头晕、消化不良及疲劳的发生率高于单独应用NRT治疗组。
尚未研究本品与其它戒烟疗法联合应用的安全性及有效性。

药物过量 上市前临床研究中未见药物过量的报告。
一旦发生过量，应按要求给予标准支持治疗。
研究显示对于终末期肾病患者，伐尼克兰可经透析清除(见【药代动力学】)，但尚无透析治疗药物过量的经验。

药物毒理 作用机制
伐尼克兰选择性的与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合，与该受体具有高度亲和力。伐尼克兰与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体亚型结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制。
体外电生理学研究及体内神经化学研究显示，伐尼克兰与神经α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合并激发受体介导的活动，但该作用显著弱于尼古丁。伐尼克兰能阻断尼古丁与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合，从而激活中脑边缘多巴胺系统，而这正是吸烟强化-奖赏作用的潜在神经机制。伐尼克兰对α4β2尼古丁乙酰胆碱受体具有高度选择性，与该受体亚型的结合力强于与其它常见尼古丁受体(α3β4 ]500倍，α7]3500倍，α1βγδ ]20,000倍)、非尼古丁受体及转运蛋白（]2000倍）的结合力。此外，伐尼克兰与5-羟色胺（5-HT3）受体具有中等亲和力（Ki=350nM)。
毒理研究
遗传毒性
以下体外和体内试验显示伐尼克兰没有遗传毒性：伐尼克兰Ames试验、哺乳动物CHO/HGPRT试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
在 SD 大鼠生育力试验中，雄性大鼠与雌性大鼠经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达15mg/kg/天（根据AUC，雄性大鼠与雌性大鼠分别相当于人最大推荐剂量1mg 每天2 次（BID）日暴露量的67 倍与36 倍）时未见生育力损害。但是经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达15 mg/kg/天（根据AUC，相当于人最大推荐剂量1mg BID 日暴露量的36 倍）的妊娠大鼠子代可见生育力降低，3 mg/kg/天（根据AUC，相当于人最大推荐剂量1mg BID 日暴露量的9 倍）剂量组妊娠大鼠未见改变。
大鼠与家兔经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量分别达15 与30 mg/kg/天（根据AUC，分别相当于人最大推荐剂量1mg BID 日暴露量的36 倍与50 倍）未见致畸作用。动物试验结果显示，伐尼克兰琥珀酸盐对胎儿有影响。妊娠家兔经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达30 mg/kg/天（根据AUC，相当于人最大推荐剂量1mg BID 日暴露量的50 倍）可见胎仔重量减轻；剂量为10mg/kg/天（根据AUC 相当于人最大推荐剂量1mg BID 日暴露量的23 倍）时未见该现象。此外，妊娠大鼠经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达15 mg/kg/天（根据AUC，相当于人最大推荐剂量1mgBID 日暴露量的36 倍）可见子代生育力降低，听觉惊吓反应增强。
致癌性
CD-1 小鼠经口给予伐尼克兰剂量达20 mg/kg/天（根据AUC 约为人最大推荐日暴露量的47 倍）连续2 年，未见肿瘤发生率增加。
SD 大鼠经口给予伐尼克兰剂量为1、5、15 mg/kg/天连续2 年。在雄性大鼠（n = 65 只/性别/剂量组）中，可见中、高剂量组冬眠瘤发生率增加（中剂量5mg/kg/天根据AUC 约为人最大推荐日暴露量的23 倍，1 例；高剂量15 mg/kg/天根据AUC 约为人最大推荐日暴露量的67 倍，2 例）。尚未确立该发现与人体的临床相关性。雌性大鼠未见肿瘤发生率增加。

药代动力学 吸收：
伐尼克兰一般在口服给药后3～4小时达到血浆峰浓度。健康志愿者多次口服给药后，血药浓度可在4天内达到稳态。口服给药吸收完全，系统生物利用度高。伐尼克兰口服生物利用度不受食物和给药时间的影响。
分布：
伐尼克兰分布于包括脑组织的各种组织中。稳态表观分布容积平均为415升(%CV=50)。伐尼克兰血浆蛋白结合率低(≤20%)，且与年龄及肾功能无关。在啮齿动物，伐尼克兰能通过胎盘并在乳汁中分泌。
生物转化：
伐尼克兰代谢率很低，92%以原形药物经尿排出，不足10%以代谢产物排出。尿中的少量代谢产物包括伐尼克兰-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及羟基伐尼克兰。体循环中与伐尼克兰相关的物质91%为原形药物。体循环中的少量代谢产物包括伐尼克兰-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及N-转葡糖基伐尼克兰。
体外研究显示伐尼克兰不抑制细胞色素P450酶(IC50]6,400ng/ml)。经抑制实验检测的P450酶包括：1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1及3A4/5。研究亦显示，在人类离体肝细胞中，伐尼克兰未诱导细胞色素P450酶1A2及3A4的活性。因此，对于主要由细胞色素P450酶所代谢的化合物，伐尼克兰改变其药代动力学参数的可能性不大。
排泄：
伐尼克兰的清除半衰期约为24小时，其肾脏排泄主要通过肾小球滤过及肾小管借助于有机阳离子转运蛋白OCT2的主动分泌。
线性/非线性：
单次给药(0.1-3mg)或重复给药(1-3mg/日)时，伐尼克兰具有线性动力学特征。
特殊人群的药代动力学：
特定药代动力学研究及群体药代动力学分析所显示，伐尼克兰的药代动力学参数不因年龄、种族、性别、吸烟状况或合并用药的不同而发生有显著临床意义的变化。
肝功能损伤患者：
因伐尼克兰基本不经肝脏代谢，肝功能损伤患者应用该药时其药代动力学参数不受影响(见【用法用量】)。
肾功能损伤患者：
对于轻度肾功能损伤的受试者(估测肌酐清除率]50ml/min且≤80ml/min)，伐尼克兰药代动力学参数无变化。与肾功能正常受试者(估测肌酐清除率]80ml/min)比较，对于中度肾功能损伤(估测肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min)的患者，伐尼克兰全身暴露量增加1.5倍。对于重度肾功能损伤(预期肌酐清除率[30ml/min)的受试者，伐尼克兰的全身暴露量增加2.1倍。对于患有终末期肾病(ESRD)的受试者，伐尼克兰可经血液透析有效清除(见【用法用量】)。
老年患者：
肾功能正常的老年患者(65～75岁)，伐尼克兰的药代动力学参数与年轻成年受试者类似(见【用法用量】)。肾功能减退的老年患者请参考【用法用量】。
儿童患者：
青少年：
22名12至17岁(含12岁及17岁)青少年单次服用0.5mg及1mg伐尼克兰，在两剂量之间伐尼克兰的药代动力学参数基本与剂量成比例。采用药时曲线下面积(AUC0-∞)评价伐尼克兰全身暴露量及肾脏清除率，其结果与成人相当。与成人相比，可见青少年的Cmax升高30%，清除半衰期缩短(10.9小时)。

贮藏 密封，25℃以下保存。

执行标准 JX20070067