商品名称 文达敏

通用名称 二甲双胍马来酸罗格列酮片

主要成份 本品为复方制剂，其组分为：马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍。

适应症 在饮食控制和运动的基础上，本品适用于目前正在使用罗格列酮和二甲双胍联合联合治疗的患者或单用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的患者的血糖改善。2型糖尿病的治疗应包括饮食控制。限制热量、减轻体重和运动是正确治疗糖尿病的基础措施，因为这些措施有助于改善胰岛素敏感性。不仅对2型糖尿病的初次治疗而且对维持药物治疗的疗效均有重要作用。在2型糖尿病的初次治疗或口服抗糖尿病药物增加药物剂量以前，应当查明血糖控制不佳的继发原因（如感染等），并给予适当治疗。

不良反应 1.本品单独应用甚少引起低血糖(＜2%)。
2.对肝脏影响：在治疗2型糖尿病的对比试验中，丙氨酸氨基转移酶(ALT) 水平升高的发生率大于正常3倍。
3.轻至中度浮肿及轻度贫血，皆为老年患者(≥65岁)，较65岁以下者为多见，浮肿发生率为7.5%:3.5%，贫血为2.5%:1.7%。

禁忌 对本品过敏者禁用。

注意事项 肾损害患者单服本品毋需调整剂量。因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。

孕妇及哺乳期妇女用药 尚不明确。

儿童用药 儿童患者使用本品的安全性和有效性资料尚不明确。

老人用药 老年患者毋需调整剂量。

药物相互作用 马来酸罗格列酮：
抑制、诱导或经细胞色素P450的药物：体外药物代谢研究提示，罗格列酮在临床治疗浓度范围内不抑制任何主要的P450酶。体外资料证实，罗格列酮主要经CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。吉非贝齐：与单独使用罗格列酮（4mg，每天一次）相比，罗格列酮（4mg，一天一次）合用CYP2C8抑制剂吉非贝齐（600mg，一天两次）7天后，可增加罗格列酮AUC127%。当合用吉非贝齐时会有与罗格列酮剂量相关不良事件的潜在可能，故应减少罗格列酮的应用剂量。
利福平：与单独服用罗格列酮（8mg）相比，合用CYP2C8诱导剂-利福平（600mg．每天两次）6天后．有减少罗格列酮的AUC66%的报道（见【注意事项】）。
CYP2C8抑制剂（如吉非贝齐）可能增加罗格列酮的AUC，而CYP2C8诱导剂（如利福平）可能降低罗格列酮的AUC。因此，在使用罗格列酮治疗期间，如果开始或停止使用CYP2C8抑制剂及诱导剂，应根据临床反应调整糖尿病的治疗方案。
硝苯地平和口服避孕药（炔雌醇和炔诺酮）主要经CYP3A4代谢，因此与罗格列酮(4mg每日2次)合用，不会对这些药物产生具有临床意义的药代动力学影响。
盐酸二甲双胍：
呋塞米：在健康人中，对单剂二甲双胍-呋塞米药物相互作用的研究表明：两种化合物的药代动力学参数受合并用药的影响。呋塞米可使二甲双胍的血浆和血液Cmax增加22%，血液AUC增加15%，二甲双胍的肾脏清除率无明显改变。与二甲双胍合用时，呋塞米的Cmax和AUC分别比单用时减少31%和12%，终末半衰期缩短32%，呋塞米的肾脏清除率无明显改变。尚无二甲双胍与呋塞米长期合用时相互作用的资料。
硝苯地平：在正常健康人中，单剂二甲双胍-硝苯地平药物相互作用的研究表明，与硝苯地平合用，二甲双胍的血浆Cmax和AUC分别增加20%和9%，尿中排出量也有所增加，Tmax和半衰期不受影响。硝苯地平可能增加二甲双胍的吸收。二甲双胍对硝苯地平的影响很小。
阳离子药物：理论上，阳离子药物（如，阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄啶和万古霉素）都经过肾小管分泌排泄，所以有可能与二申双胍竞争共用的肾小管运输系统而与其发生相互作用。在正常健康人的单剂和多剂二甲双胍-西眯替丁药物相互作用的研究中，已经观察到二甲双胍与口服西咪替丁之间有这种相互作用，二甲双胍的血浆峰浓度和全血浓度升高60%，二甲双胍的血浆和全血AUC增加40%。单剂研究中清除半衰期没有变化。二甲双胍对西咪替丁的药代动力学没有影响。虽然这种与阳离子药物（如，阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄啶和万古霉素）的相互作用仍然是理论上的（西咪替丁除外），但使用经近端肾小管分泌系统排泄的阳离子药物的患者，用本品治疗时应当密切观察病情，调整本品和/或干扰药物的剂量。
其他：某些药物可以引起高血糖，导致血糖控制失效。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺素类、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药、钙通道阻滞药物和异烟肼。使用本品治疗的患者，如果要同时使用这些药物，应当密切监测病情，保持良好的血糖控制。在健康志愿者的单剂相互作用研究中，二甲双胍与普萘洛尔的药代动力学相互不受影响，二甲双胍与布洛芬的药代动力学相互不受影响。
大鼠给予罗格列酮3mg/kg/day时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给予罗格列酮可引起窝仔减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但发育迟滞可于青春期后恢复。本品中罗格列酮对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2mg/kg/day、15mg/kg/day，约为人用本品中罗格列酮每日最大推荐剂量下AUC的4倍。
二甲双胍：二甲双胍剂量高达600mg/kg/day时，对大鼠和家兔无致畸作用。按单位体表面积比较，这分别相当于人用本品中二甲双胍每日最大推荐剂量2000mg所达到暴露量的2倍和6倍。胎儿药物浓度的测定表明胎盘对二甲双胍有部分屏障作用。
分娩：尚不明确本品或其所含成分对人分娩的影响。
哺乳期妇女：尚未进行本品对哺乳期妇女影响的研究。其所含成分的单独研究表明，泌乳大鼠的乳汁中可检测到与罗格列酮有关的物质和二甲双胍。但还不清楚罗格列酮和/或二甲双胍是否从乳汁中分泌。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳期妇女不宜使用本品。如果停用本品，并且仅靠饮食控制不足以控制血糖，可以考虑用胰岛素治疗。

药物过量 目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20mg，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。

药物毒理 作用机制
本品是用于治疗2型糖尿病的口服降糖药物，成分包括马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍。马来酸罗格列酮属于噻唑烷二酮类化合物，盐酸二甲双胍属于双胍类化合物。噻唑烷二酮类是胰岛素增敏剂，主要提高外周靶器官对葡萄糖的利用，而双胍类的作用主要是降低内源性肝糖生成。罗格列酮属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，可通过增强组织对胰岛素的敏感性和降低循环胰岛素水平，改善血糖控制。罗格列酮是高选择性的过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)激动剂。人体内胰岛素的主要靶组织（如肝脏、脂肪和肌肉组织）中均存在PPAR受体。罗格列酮激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素效应基因的转录进行调控。此外，PPARγ效应基因也参与脂肪酸代谢的调节。
胰岛素抵抗是2型糖尿病的常见致病因素。2型糖尿病动物模型（由于靶组织的胰岛素抵抗出现高血糖症和/或糖耐量降低）研究显示罗格列酮具有抗糖尿病作用。罗格列酮还可以降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖浓度。
动物研究显示，罗格列酮的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。罗格列酮不诱导2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。
盐酸二甲双胍是降血糖药物，可改善2型糖尿病患者的糖耐量，降低其基础和餐后血浆血糖。其药理作用机制不同于其他类口服降糖药。二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用。与磺酰脲类药物不同，2型糖尿病患者和正常人服用二甲双胍后一般不出现低血糖（特殊情况除外，参见“注意事项”），且不产生高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗2型糖尿病，空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低，胰岛素分泌量保持不变。

药代动力学 本品的口服吸收生物利用度为99%，血浆达峰时间约为1小时，血浆清除半衰期(t1/2)为3～4小时，进食对本品的吸收总量无明显影响，但达峰时间延迟2.2 小时，峰值降低20%。本品的平均口服分布容积为17.6L(30%)。99.8%与血浆蛋白结合，主要为白蛋白。本品主要以原形从尿排出，主要代谢途径为经N-去甲基和羟化作用与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。所有循环代谢产物均没有胰岛素增敏作用。体外试验证实，本品绝大部分经P450酶系统的CYP 2C8途径，少量经CYP 2C9途径代谢。口服或静脉给予14C标记的罗格列酮后，64%经尿液排出，23% 经粪便排出。临床研究证实罗格列酮的药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。

贮藏 30℃以下密闭保存。

执行标准 JX20070021