新药开发更注重产品还是概念

　　纵观历史自从工业时代之后人们在药品行业的技术都在不断追寻着新路，各个国家也为药品行业研究发展做出了自己的贡献，但是更多的实验都以失败告终，对于新药开发来说现在的人们也都非常烦恼，不少药企都在纠结是致力于概念还是致力于产品。

　　登月和寻找mh370都是高度复杂的工作，但需要不同的策略。那么，作为世界上最复杂工作之一的新药开发，应该采用更像登月的策略，还是更像寻找mh370的策略?这个问题和先有鸡还是先有蛋、人之初性本善还是性本恶这样问题一样，反映了提问者对一个复杂过程的简单化理解。

　　更具有指导意义的提问是——鸡/蛋循环是如何演化来的、人的复杂天性在哪些后天环境中表现为善恶。新药开发的概念验证线索与寻找mh370类似，把线索变成最后产品则需要登月的锲而不舍和高强度投入。

　　真正的优质概念验证发生率很低，而且随机性很强。这与寻找mh370类似，很难预测或者计划。现在最好的策略也与寻找mh370一样要多元化。宏观策略上，大分子、小分子、蛋白、rna、基因疗法、细胞疗法都要尝试。具体到每个领域，如抗肿瘤，细胞毒、靶向疗法、免疫疗法、表观基因，要全面出击。

　　一旦概念验证被实现，如何跟踪这个新发现则与登月很相似，最有效组合资源、经验最丰富的企业通常会胜出。概念验证通常是一个新机理研发的催化剂，而高强度投入是很多产品成功上市和实现全部价值的必经之路。

　　cdk4/6抑制剂

　　比如最近比较热门的cdk4/6抑制剂，其实已有20年的研发历史。但是，在辉瑞2009年开始Ⅱ期临床之前大家都持观望态度，连一般投入也没有，更不用说高强度投入。

　　早期的cdk抑制剂选择性不好，所以毒性很大，经常不能达到治疗剂量。去年第一个上市的palbociclib早在2001年就由park-davis科学家合成，但被辉瑞收购后并未得到及时开发。

　　2007年，ucla的科学家发现palbociclib对乳腺癌、尤其er阳性乳腺癌在体外十分有效，并发现与来曲唑联用有协同作用。几乎同时，有些基础研究显示一些乳腺癌完全依赖cdk4。

　　在这些因素下，辉瑞于2009年开始了palbociclib的Ⅱ期临床并证实其积极疗效。这个结果大大加快了制药工业对这个靶点的投入。palbociclib去年首先上市，已经成为辉瑞产品线里最重要的一个组成部分，上市一年多，上季度销售额已达到4.3亿美元。

　　诺华的ribociclib(lee011)Ⅲ期临床因疗效优异于今年5月被提前终止，有望今年上市。礼来的abemaciclib则直接从Ⅰ期跳进Ⅲ期临床，紧随其后。

　　整个cdk4/6市场在五年之内被瓜分完毕。

　　免疫疗法

　　免疫疗法是另一个例子。

　　利用自身免疫控制肿瘤是个有百年历史的策略，但从细胞因子il2到肿瘤疫苗provenge，免疫疗法一直疗效有限、毒性显著。甚至2011年第一个检查点抑制剂yervoy上市也未能激起制药工业的广泛兴趣，因为当时多数人认为免疫疗法只在少数与免疫系统对抗激烈的肿瘤(如黑色素瘤)有一定前景。

　　2012年，asco年会上施贵宝首先公布了其pd-1抗体oppo在非小细胞肺癌的显著效果，这表明检查点抑制剂可能在更大范围内有效。

　　这成为现在免疫疗法大潮的开始，制药工业及其投资者在免疫疗法的投入可谓前无古人。不仅大量免疫疗法生物制药公司频繁ipo，默沙东、施贵宝、罗氏等大药厂都有近百个免疫疗法临床试验正在进行。自2012年施贵宝asco肺癌报告后，短短4年已有2个pd-1、1个pd-l1抑制剂被批准用于黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、淋巴癌，并在多种其它实体瘤、血液肿瘤显示疗效。免疫疗法组合更是美国肿瘤登月计划的核心，也是大药厂兵家必争之地。

　　诺华心衰药entresto

　　诺华的心衰药物entresto则从另一个角度诠释了高强度投入的重要性。

　　entresto是血管紧张素Ⅱ抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂ahu-377的复方组合。在一个叫做paradigm-hf的Ⅲ期临床中，与标准疗法依那普利相比，entresto降低20%的心脏病死亡率，试验被提前终止。

　　这是20年来首个心衰新药，而且目前不存在任何竞争对手。

　　但是，诺华为了增强医生使用信心、把适应症扩大到心衰各种亚型、在所有相关领域为未来竞争对手设置壁垒(现在新药上市需与标准疗法比较)，今年5月，诺华宣布将开始一个叫做fortihfy的项目，将在未来五年内完成40个entresto的临床试验。

　　这是新药开发史上闻所未闻的事情。

　　概念转化以及概念验证对于新药研发来说都是非常重要，各个药企也把侧重点放了不同的地方，每一个药企也有着各自的优势，目前不少大药厂也是凭借着自己的丰富的新药研发的经验以及资金的雄厚，在找寻高效转化产品的新药，这样健康的竞争方法也成了新药研发的常态!