关于机体生物节律性与合理用药

人们用药的目的是为了防病治病，维持自身的身体健康以保持时代生生不息。为了使药物获得满意的治疗效果，最大限度地提高疗效，把不良反应控制在最小范围，不仅要注意用药种类的选择，而且要根据每个患者的各种生理特性，对药物的剂量、给药间隔时间及次数调节，即根据机体生物节律性特点合理使用药物。

生物节律主要指一切生物以日为周期的近日节律性，又称昼夜节律，人的生物节律在24h内有不同的变化，如体温、血糖含量、基础代谢、激素分泌、酶的活性等。用药的目的在于防病治病，因此在认识昼夜节律性的前提下根据这些生物节律设计药物的治疗方案，才有可能最大限度地提高疗效使不良反应减少到最小。

1机体节律对药动学的影响

许多药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生变化。茶碱作为一种非特异性的磷酸二酯酶抑制剂，用于支气管哮喘的治疗已有数十年的历史，因其有效血药浓度范围较窄，故宜进行血药浓度监测，结果表明口服氨茶碱因给药时间不同，消化道吸收速度表现也不同:有日间活动、夜间休息生活规律，健康成年男子9点或21点口服氨茶碱125mg（茶碱100mg）,9点用药与21点用药比较血中茶碱浓度的tmax显著缩短，Cmax明显提高。表明茶碱9点用药吸收快［1］。

机体生物节律也影响到药物的分布及与血浆蛋白的结合。如健康正常成年人一次口服地西泮，9点用药比21点用药，Cmax明显增高且tmax明显缩短。但t1/2及AUC0-∞完全没有差别。并且同时观察到绝食时胃内几乎没有食物的状态下经口服给药时，因给药时间的不同引起的药物动态差别不消失。绝食时静脉给药5mg地西泮9点给药组一直到静注4h血中总地西泮浓度都明显增高，且此段时间的血浆蛋白结合率9时给药组明显升高［1］。由此表明，Cmax的变化与血浆中地西泮的蛋白结合率比变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。

机体节律性同样影响到药物的代谢。动物实验报告证明药物代谢酶具有昼夜节律性，药物的肝脏代谢具有昼夜节律性。如抗肿瘤药白消安的血药浓度，即使以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。由于这类药物代谢的主要在肝脏，因此血药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。

由于尿的pH值有昼夜节律性，所以像水杨酸类、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。阿司匹林在早6点口服，体内消除慢、半衰期长、药效高，下午6~10时给药疗效较差。

2机体的生物节律对药物效应性及毒性的影响

机体的节律性不仅对药动学方面有影响，对药物的作用效果、毒性也有影响。降血脂药羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）抑制肝脏合成胆固醇限速酶的活性，使胆固醇合成受阻，血浆胆固醇浓度降低，同时肝脏低密度脂蛋白受体（LDL-Receptor）活性亢进，促使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）代谢，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。胆固醇的合成受机体节律性的影响，夜间合成增加，对比实验证明，晚饭后给药，降低血清胆固醇作用强，与机体节律性相符。机体生物节律性表现在药物毒性方面也很明显。如茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而白昼（12~16时）最大。毒毛旋花子甙K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨最大［1］。

　　3某些药物的时间节律特点及合理应用

3.1肾上腺皮质激素类肾上腺素皮质激素分泌的昼夜节律性是相当明显而恒定的，每日上午8~10时为分泌高峰，随后逐渐下降，午夜12时为低潮，这是由ACTH昼夜节律所引起。如果在血浆中皮质激素的自然峰值时一次给药，则对脑下垂体促皮质激素释放的抑制程度要比通常平均分3~4次的给药方法轻得多。如果在夜间低潮时给药，则严重抑制促皮质激素的释放，而使第二天仍处于很低的水平。如果皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2天，至第3个周期方能恢复正常节律。因此，长期服用皮质激素的患者可以采用每日晨给药法，即每晨7~8时一次给药，用短时间作用的可的松、氢化可的松等；或隔晨给药法，即每隔1日，早晨7~8时一次给药，应用中效的强地松，强地松龙等。如此与每日分次给药相比，可使副作用降至最低。然而，若应用糖皮质激素治疗由于肾上腺素增生而导致雄激素分泌过多的肾上腺性征异常症患者时，为了抑制脑垂体分泌ACTH,则必须采用与上述相反的分次给药方法。

3.2胰岛素的应用胰岛素的降血糖作用，不论对正常或糖尿病患者都有昼夜节律性，即上午（峰值时为10时）的作用较下午强。因糖尿病患者的致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，其作用增强的程度较胰岛素早晨所增强的程度更大。故糖尿病患者早晨应用胰岛素其量仍需大一些。

3.3抗哮喘类药物茶碱类药物9点服药吸收快，而晚9点服药吸收慢。由于黎明前（早晨4时左右）血中肾上腺素浓度，cAMP浓度底下，而组胺浓度增高，故此时呼吸功能下降。支气管哮喘患者多半是黎明前加重的夜间发作型，根据这一特点，可采用日低夜高的给药剂量。例如对慢性阻塞性肺炎的患者，可于上午8时服茶碱缓释片250mg，晚8时服500mg可使茶碱的白天、夜间血药浓度分别在10.4μg/ml和12.7μg/ml［1］，有效血药浓度维持时间较长，临床效果好而不良反应较轻。其他抗哮喘药如间羟喘宁（早8时5mg、晚8时10mg口服）、沙丁胺醇缓释片（临睡服用16μg）也可获得满意疗效。

3.4抗癌类药物实验证明，上午10时是抗癌药物使用的最佳时间，因为癌细胞的DNA在每天上午10点生长速度最快，晚10~11时生长速度最慢，而正常人的细胞在早4时生长最快。抗癌药（如阿糖胞苷）采用起伏式给药，将最高剂量的中点安排在早晨9点30分，能取得较高疗效，而且可以使毒性降低，提高治疗指数。用阿霉素治疗小鼠艾氏腹水癌，若在中午12点给药则存活期较常规用药延长，若在夜间给药则存活期反而缩短［1］。

3.5阿司匹林研究报道，隔日口服阿司匹林325mg可以明显抑制上午6~9时心肌梗死的发作高峰，使这一期间的发作明显降低。而其阿司匹林的降低血小板聚集作用无时间节律性，即在24h的任意时刻都具有完全相同的作用。

3.6硝苯地平对心绞痛发作表现的昼夜节律影响存在一定差别，日平均剂量80mg的硝苯地平对心电图心肌缺血有明显的改善作用，几乎可完全取消通常于上午6~12时发作的心肌缺血高峰，对下午21~24时的心肌缺血也有一定的改善作用，但强度明显不如前者。硝苯地平对血压的昼夜波动性影响较强，口服20~60mg，每日2次，可有效降低血压，并可明显控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。

3.7抗炎类药物消炎痛常用于治疗风湿、类风湿性关节炎，其抗感染作用早7~8时给药作用最强，晚7~8时给药作用最弱。同样剂量早8时与晚8时给药所产生的作用相差较大。消炎痛常有副作用，为使患者易于耐受，可考虑早晚分服，夜间酌增剂量，而不宜将每日剂量平均分配服药。

3.8铁剂在下午7时服用与上午7时服用相比，其吸收率可增加1倍，临床上每晚服用0.3~0.6g可收到满意疗效。

3.9地高辛不同时间内给药，24h内均有两个吸收峰，第一峰一般在2h出现，第二峰一般在8h后出现，从相对生物利用度看，早8点服药最佳，下午4时最差。

3.10抗组胺药赛庚啶对变态反应的抑制作用，早7时给药抑制变态反应长达15~17h，而晚上7时给药仅能抑制6~8h。

3.11利多卡因上午7时前臂皮内注射，其局部麻醉作用可维持20min，而在下午3时注射可维持52min，晚上11时注射又下降至25min。

3.12三环类抗抑郁药阿米替林9时与21时一次口服给药比较：血中阿米替林tmax缩短，Cmax升高，其镇静与唾液量减少等末梢抗胆碱作用，9时给药较强。因三环类抗抑郁药半衰期（t1/2为9~36h）较长，故可采用每日1次睡前服药的方法，以减少副作用。

［参考文献］

1徐淑云.临床药理学，第3版.北京：人民卫生出版社，2005，146-151.

（编辑：田雨）

作者单位：266400山东胶南，胶南市中医院