唾液中抗癫痫药物浓度测定在临床合理用药中的意义

［关键词］抗惊厥药;唾液;药代动力学;检测

目前，临床上抗癫痫药物的治疗药物监测（TDM）主要是分析血液样品，但近30年来，唾液用于药物浓度监测及药代动力学研究逐渐增多。实验已经证明，唾液中的药物浓度与血中未与蛋白结合的游离药物浓度有线性关系。从唾液中药物浓度计算血浆中药物浓度具有无创性。本文就近年来国内外唾液中药物浓度分析在临床中的研究进展作一简要综述。

　　1影响药物进入唾液的主要因素

药物从血液中排泄到唾液中主要依靠药物的理化性质，如分子大小、脂溶性及蛋白结合率。而影响药物进入唾液的主要生理学因素是唾液的pH值、流速和口腔的疾病因素。进入唾液中的药物都是游离型药物，并且与血中游离的药物浓度相等。特别是在一些物理和化学因素的刺激条件下，唾液腺的内环境（如渗透压，pH值等）与血液更接近，药物由血液向唾液分布过程中的部分干扰因素被排除，两者药物浓度之间的相关性因而增加。因此，可进行唾液分析以测定药物浓度。

2样品采集

唾液采集分为自然收集法和刺激分泌法。自然收集法一般是在漱口后15min内，收集口内自然流出或经舌在口内搅动后流出的混合唾液，然后以2000～3000r/min离心15min，吸取上清液，然后作进一步分离。唾液的黏度较大，所以在直接采样时应将吸量管内附着的唾液用稀释液洗出以减少误差。刺激分泌法分为物理法和化学法，现在常用柠檬酸液作为标准的味觉刺激物直接作用于舌面，但需弃去开始部分的唾液。最近实验证明，刺激的唾液更适合治疗药物监测［1］。

3临床常用的抗癫痫药物唾液药物浓度的检测

3.1卡马西平

卡马西平是目前临床上使用较多的一种抗癫痫药物［2，3］。对预防和控制癫痫的发作有很好的效果。但其治疗指数较窄，个体差异较大，故需对病人用药情况进行监测以保证疗效和控制副作用。理论上，药物的药理作用和血液中游离药物浓度密切相关，故可通过测定病人血药浓度进行临床监测。这种方法在实践中应用较多但却有两个明显的缺点，抽血会给病人造成一定的痛苦;检测前对血样的处理比较麻烦。实际上，许多药物在血液和唾液中的浓度密切相关。大量研究显示，正常治疗剂量下，卡马西平唾液浓度范围为0.1～5.5mg/L，血中游离药物浓度范围为0.7～4.2mg/L，两者非常接近。同时，唾液药物浓度∶血清全部药物浓度（S/P）值为0.26～0.44，并且唾液中的药物浓度∶血清中游离药物浓度值为1.39～1.44。一般唾液与血清中卡马西平的浓度呈正相关。因为在唾液和血清中卡马西平的浓度相关性好，只要样品采集标准化，就能够通过测定唾液中卡马西平的浓度进行癫痫病人的药物监测。

3.2苯妥英

苯妥英是一种弱酸，难溶于水，常用其钠盐。自1938年MERRITT和PUTHAN发现其抗惊厥作用并应用于临床以来，一直是抗癫痫的有效药物。由于个体差异大，以及它的饱和代谢和非线性动力学性质，使得稳态浓度和排泄速率与剂量不呈比例，因此，临床上需要监测用药。大量研究显示，苯妥英唾液浓度范围为0.04～5.12mg/L，而血清中游离药物浓度范围为0.01～3.15mg/L。S/P值为0.09～0.63，并且唾液中的药物浓度∶血清中游离药物浓度值为0.99～1.06。唾液与血清中苯妥英的浓度呈正相关（r=0.85～0.99），唾液与血清中游离的苯妥英的浓度也呈正相关（r=0.96～0.99）。因此，只要样品采集标准化，就能够通过测定唾液中苯妥英的浓度进行癫痫病人的药物监测。

3.3苯巴比妥

苯巴比妥是第一个有机物抗癫痫药物，由于其有效、安全、经济和对多种类型的癫痫发作都有效，至今仍是应用较多的抗癫痫药物。苯巴比妥用于抗惊厥的剂量国内外差异很大，普遍认为血清中苯巴比妥浓度在10～40mg/L范围内能控制癫痫发作。大量研究显示，唾液中的苯巴比妥浓度范围为0.07～23.20mg/L［4］。S/P值为0.27～0.43，并且唾液中的药物浓度∶血清中游离药物浓度值为0.63～0.68。唾液与血清中苯巴比妥的浓度呈正相关（r=0.65～0.98），唾液与血清中游离的苯巴比妥的浓度也呈正相关（r=0.64～0.99）。因为其相关系数变化范围较大，所以用唾液进行癫痫病人的治疗药物监测时需仔细分析各种影响因素，以便得到较好结果。

3.4扑痫酮

扑痫酮结构与苯巴比妥相似，对多种类型的癫痫发作具有较好的疗效，但由于其剂量和稳态血药浓度之间个体差异较大，为此，临床对应用其进行长期抗癫痫治疗的病人需做血药浓度监测。大量研究显示，唾液中扑痫酮浓度范围为1.00～3.00mg/L。S/P值为0.70～1.15。唾液与血清中扑痫酮的浓度呈正相关（r=0.71～0.97）［5］。因此，能够通过测定唾液中扑痫酮的浓度进行癫痫病人的药物监测。

3.5丙戊酸钠

丙戊酸钠的化学结构与其他抗癫痫药物不同，分子中无氮和芳香族结构。由于丙戊酸与血浆蛋白结合率很高，剂量和血药浓度之间个体差异很大，因此，临床上常需要监测丙戊酸的血药浓度。大量研究显示，在治疗剂量范围下，血清中丙戊酸浓度范围为25～208mg/L，相应游离药物浓度范围为1.97～55.75mg/L［6］。然而研究表明，唾液中丙戊酸的浓度很低，唾液与血清中丙戊酸浓度相关性很差（r=0.41～0.43），原因可能与其蛋白结合率较高有关。因此，一般不用唾液来测定其血清中游离药物浓度。

3.6新一代抗癫痫药物

一些新的抗癫痫药物已经采取用唾液进行血药浓度监测，应用唾液浓度也可进行药代动力学研究和药物相互作用研究。拉莫三嗪化学结构与已经应用的抗癫痫药物不同，其血浆蛋白结合率为56%，唾液浓度是血浆浓度的46%。与丙戊酸合用时，拉莫三嗪的血浆蛋白结合率保持不变。拉莫三嗪的唾液浓度与血浆浓度呈正相关（r=0.77～1.13）。唾液和血液中的拉莫三嗪药-时曲线平行，由唾液和血液计算得到的吸收和消除动力学参数相同，通过拉莫三嗪在唾液和血液中的浓度比值，即可由唾液中的药物浓度计算出血液中的药物浓度，因此，唾液中样品的测定可替代血液进行治疗药物监测，也可用于药代动力学研究［7］。奥卡西平为卡马西平的类似物，在功能上为其前体药物，在肝脏中迅速完全地降解为有效成分10，11-二氢-羟卡马西平（MHD），研究表明唾液和血浆中MHD的浓度关系决定于药物的剂量［8］，MHD的血浆蛋白结合率为53.1%±14.4%，唾液和血液浓度呈正相关（r=0.914，P<0.01）。因此，可用唾液中MHD的浓度来进行血药浓度监测。托吡酯是一种有独特结构高效的新型抗癫痫药。托吡酯的抗惊厥机制有三，包括阻滞电压依赖性钠通道，增强氨酪酸（GABA）活性以及阻滞红藻氨酸谷氨酸受体。托吡酯吸收迅速，为线性药代动力学，在没有肝酶诱导作用AEDs存在的情况下半衰期为20～30h。通过对31例癫痫病人唾液和血清样品中托吡酯浓度的测定表明，二者的浓度呈比例，比值为89.8%±12.1%，唾液和血清浓度的相关性较强（r=0.97，P<0.01），这一研究结果表明可以利用唾液代替血清进行药物浓度测定［9］。

4总结和展望

近30年的研究表明，抗癫痫药物达到稳态后，唾液中药物浓度与血液中相应成分有很高的相关性，卡马西平、苯妥英、扑痫酮可以通过测定唾液中的浓度代替测定血清中的浓度进行治疗药物监测，因为这些药物唾液中的浓度反映了血中游离的药物浓度。但是这一规律对丙戊酸钠并不适用，唾液中丙戊酸浓度与血清中相关性差。另外，虽然苯巴比妥可以用唾液进行癫痫病人的治疗药物监测，但还需要更多的研究来解释一些不符合规律的数据。唾液药物浓度监测这种无痛性的监测方法对于癫痫病人有十分重要的临床价值，同时，也是一种经济方便的方法。随着对影响抗癫痫药物的生理、病理因素的进一步研究以及收集唾液样品的特殊仪器的进一步改进，将使唾液分析在临床应用方面前景广阔。

［参考文献］

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