商品名称 艾斯能

通用名称 重酒石酸卡巴拉汀胶囊

主要成份 本品主要成份相关: 重酒石酸卡巴拉汀。

适应症 本品用于治疗轻、中度阿尔茨海默病性痴呆的症状。

不良反应 总体来说，该药可以出现轻至中度的副作用，通常不予处理即可自行消失。副作用发生的频率及程度常随服药剂量的递增而增多或加重。在欧洲，北美，南非，澳大利亚和日本等地区和国家进行II期和III期临床试验时，所报告的副作用发生率总计为5%或略高，但与本品关系不明显。
1. 一般情况异常：意外创伤7%，疲劳7%，虚弱6%。
2. 中枢和周围神经系统异常 ：眩晕19%，头痛15%，困倦5%。
3. 胃肠系统异常：恶心38%，呕吐23%，腹泻15%，食欲减退11%，消化不良6%。
4. 精神异常：激动8%，失眠8%，精神错乱6%，抑郁5%。
5. 防御机制异常：上呼吸道感染7%，泌尿道感染5%。
6. 另外，下列副作用在服用本品患者中的发生率至少高出给予安慰剂者2%：出汗增多，全身不适，体重下降，震颤。女性患者对恶心，呕吐，食欲减退和体重下降更为敏感。本品不引起任何实验室检查项目的改变，包括肝功能或心电图等，因此不需进行特殊监护。

禁忌 已知对重酒石酸卡巴拉汀，或其它氨基甲酸衍生物或剂型成分过敏的患者禁用。

注意事项 1. 作为胆碱酯酶抑制剂，重酒石酸卡巴拉汀可以提高琥珀酰胆碱型肌松剂的作用。因此，在麻醉前，应该有合适的间歇期停止服用本品。本品不应与其它拟胆碱药物合用，与抗胆碱能药物合用时可能会干扰其作用（参见【药物相互作用】）。
2. 由于它们的药理学效应，胆碱酯酶抑制剂对心率可能产生迷走神经紧张效应。因此，与其它拟胆碱能药物一样，当给予病态窦房结综合征(SSS)或其他心脏传导阻滞的患者服用本品时，必需格外谨慎(参见【不良反应】)。
3. 胆碱能神经兴奋可以引起胃酸分泌增多。尽管临床试用期间没有发现相应症状明显恶化的证据，有胃溃疡高度危险性的患者，像那些有溃疡病史，或接受非甾体抗炎药伴随治疗的患者，应该慎用。
4. 同其它拟胆碱能药物一样，有哮喘病史或其它阻塞性肺疾病的患者需慎用重酒石酸卡巴拉汀。
5. 拟胆碱能作用药物可以加重尿路梗阻和癫痫发作，当治疗有此种情况的患者时，建议要慎重。
6. 开始治疗时，应该服用1.5mg每日2次，并逐渐递增至病人的维持剂量。如果治疗中断超过若干天，应从最低日剂量重新开始，以减少不良反应(如严重呕吐)发生的可能(参见【用法用量】)。已经有一例报告了停服8周后，以不适当的剂量(4.5mg)重新开始治疗，出现了严重的呕吐和食道撕裂。7. 重酒石酸卡巴拉汀能引起眩晕和疲劳尤其是治疗开始时，或剂量增加时。应用本品治疗的患者，尚未发现运动功能损害。尽管如此，仍应该常规由主治医师来评价阿尔茨海默病患者继续驾驶或操作机器的能力。
8. 递增剂量:与其他拟胆碱药一样，已观察到在增加药物剂量后的短期内出现不良反应。降低剂量后可得到改善。有些病例需要停用本品。

孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠期：动物实验表明，重酒石酸卡巴拉汀无致畸作用。妊娠时服用本品的安全性迄今未明。该药仅在对胎儿的益处超过危害时才能应用于妊娠妇女。哺乳期：本品能否从人体乳汁中分泌目前尚不清楚，服用本品的患者应停止哺乳喂养。

儿童用药 不推荐儿童服用本品。

老人用药 尽管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者，但对50-92岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不随年龄增加而变化。

药物相互作用 重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶水解代谢，多数细胞色素P450的同功酶很少参与其代谢。因此，本品与由这些酶代谢的其它药物间不存在药代动力学的相互作用。对健康志愿者研究发现，本品与地高辛、华法令、安定或氟西汀间无药代动力学相互作用。华法令所致凝血酶原时间延长不受本品影响。地高辛与本品合用后，没有对心脏传导产生不良的影响。在阿尔茨海默氏病联合药物治疗中，如抗酸药、止吐药、抗糖尿病药、作用于中枢的降血压药(β-阻滞剂、钙通道阻滞剂)、影响肌收缩力药、抗心绞痛药、非甾体抗炎药、雌激素、止痛药、安定、抗组胺药等，均未产生本品的药代动力学改变，以及使临床有关的不利因素增加。由于本品具有影响抗胆碱药物活性的药效学作用特点，所以它不应与其它拟胆碱药合用。作为胆碱酯酶抑制剂，本品可以增强肌肉松弛药镇痛时的肌肉松弛效果。

药物过量 症状和体征：
多数意外发生用药过量的病例并未表现出任何临床症状或体征，而且几乎所有过量患者仍可继续使用本品。出现的症状，主要是恶心、呕吐、腹泻、高血压和幻觉。由于已知胆碱酯酶抑制剂对心脏活动有迷走神经紧张效应，故可以发生心动过缓和/或晕厥。1例患者摄入药量达到46mg后接受保守治疗。24小时内完全恢复正常。
治疗：
因重酒石酸卡巴拉汀的血浆半衰期约1小时。乙酰胆碱酯酶抑制作用持续约9小时，故推荐在随后的24小时内对无症状用药过量患者不应继续使用本品。对用药过量且出现严重恶心、呕吐的患者应考虑使用止吐药。必要时对其它不良反应给予对症治疗。
对严重用药过量的患者可使用阿托品。阿托品硫酸盐初始推荐剂量为0.03mg/kg，静脉注射，随后可根据其临床疗效调整使用剂量。不推荐东莨菪碱作为解毒药使用。

药物毒理 阿尔茨海默病的病理改变主要累及从前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱能神经通路。已知这些通路与注意力、学习能力、记忆力及其它认知过程有关。重酒石酸卡巴拉汀，是一种氨基甲酸类选择性作用于脑内的乙酰和丁酰胆碱脂酶抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元所释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。动物实验数据表明，卡巴拉汀能增加脑皮质和海马区域可利用的乙酰胆碱。所以，本品可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍。淀粉样蛋白斑被认为是阿尔茨海默（氏）病的主要病理特征之一，有些证据显示乙酰胆碱酯酶抑制剂能够减缓β-淀粉样前体蛋白(APP)片段沉积所致淀粉样蛋白的形成。
卡巴拉汀通过与靶酶结合成共价复合物而使后者暂时失活。年轻的健康男性服用3mg重酒石酸卡巴拉汀后，在最初1.5小时内，脑脊液(CSF)中的乙酰胆碱酯酶活性下降近40%。药物达到最大抑制作用后，该酶活性恢复至基础水平约需9小时。在被研究的健康青年志愿者中，脑脊液中的丁酰胆碱酯酶的活性会出现暂时性的抑制现象，在第3.6小时之后，此酶的活性即恢复到基线水平。阿尔茨海默（氏）病的患者中，阿尔茨海默病患者CSF中卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性，最大试验剂量为每日2次，每次6mg,此剂量是实验中应用的最高剂量。卡巴拉汀对阿尔茨海默（氏）病患者脑脊液中的丁酰胆碱酯酶活性的抑制现象与对乙酰胆碱酯酶活性的抑制现象相似，在给予6mg每天两次的治疗量后，丁酰胆碱酯酶活性相对于基线发生了超过百分之六十的变化。在给药十二个月（研究的最长时间）后，卡巴拉汀可以持续性抑制脑脊液中的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性。研究发现在脑脊液中卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用的程度与阿尔茨海默（氏）病患者认知能力一系列评测的改变之间呈相关性且具有统计学意义。但是，在速度-注意力-和与记忆相关的亚检测评估中发现，只有抑制脑脊液中的丁酰胆碱酯酶的活性才与上述检测指标的改善之间呈持续且显著性的相关。

药代动力学 吸收
重酒石酸卡巴拉汀吸收迅速而完全，约1小时达到血浆峰浓度。由于药物与其靶酶相互作用并饱和代谢的原因，此药物的动力学是非线性的。生物利用度比同剂量相对应的预计增长要高出约1.5倍。服用3mg的绝对生物利用度约为36±13%重酒石酸卡巴拉汀与食物同服可使其吸收Tmax延长90分钟（胶囊），或74分钟（口服液）降低Cmax约30%（胶囊），或43%（口服液）；以及AUC增加约30%（胶囊）或9%（口服液）。
分布
重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱（约40%）。它容易通过血脑屏障，体表分布容积的范围是1.8-2.7L/kg。
代谢
重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛地被代谢（血浆半衰期约1小时），该代谢易于达到饱和状态。体外实验表明，这种代谢产物仅有微弱的乙酰胆碱酯酶抑制作用(＜10%)。体外和动物实验结果表明，细胞色素P450的主要同工酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀的代谢。
静脉注射0.2mg重酒石酸卡巴拉汀后，其总血浆清除率大约为130L/小时静脉注射2.7mg后，总血浆清除率降到70L/小时。
排泄
尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原型。其代谢产物主要通过肾脏排泄。同位位素14C标记的重酒石酸卡巴拉汀服用后,24小时内绝大部分(＞90%)经肾脏迅速排泄，仅有不到1%的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢产物蓄积。
老年患者
在被研究的临床志愿者中，卡巴拉汀的生物利用度在年老者中要高于年轻者，然而在对五十岁到九十二岁年龄段的阿尔茨海默（氏）病患者中进行的研究中发现，在此年龄段患者中不存在与年龄相关的生物利用度的差异。
特定临床情况下的药代动力学
肝功能衰竭患者：
对10例经活检证实为肝硬化患者的研究表明，单剂量口服3mg本品可以有良好的耐受性，不用调整剂量。与年龄、体重、性别相匹配的正常肝功能对照组相比较，重酒石酸卡巴拉汀的清除率降低而AUC升高，并且在具有相似患者样本数的进一步研究中证实上述结果。肝功能衰竭的患者和健康对组分别给予经个体化调整的本品，最大量6mg/次，每日2次，与健康对照组相比较，肝功能衰竭患者的AUC增加100-210%，清除率降低46-70%。
这些结果反映出，肝硬化对胆碱酯酶的活性降低。这些药代动力学的变化对不良反应的发生率或严重程度均无影响。
肾功能衰竭患者
10例肾功能衰竭患者（肌酐清除率＜10ml/min）和年龄、体重、性别完全匹配，具有正常肾功能的对照组，单剂量口服本品3mg后，两组中重酒石酸卡巴拉汀的血浆水平没有显著性差异。这些药代动力学的变化对不良反应的发生率或严重程度均无影响，不必调整药物剂量。

贮藏 遮光，密封，在阴凉干燥处保存。