商品名称 福达华

通用名称 磷酸氟达拉滨片

英文名 Fludarabine Phosphate Tablets

批准文号 H20120334

规格 10mg

包装 铝塑水泡眼包装，置于可以防止儿童打开的包装瓶内。5片/板，3或4板/瓶。即15片/瓶/盒，或20片/瓶/盒。铝塑水泡眼包装，10片/盒。

用法用量 成人磷酸氟达拉滨应在有丰富抗肿瘤治疗经验的医生的监督下使用。片剂：推荐的剂量是每日口服磷酸氟达拉滨40mg/m2体表面积，每28天连续服用5天。磷酸氟达拉滨可以空腹服用或伴食物服用。必须用水吞服，不可嚼服或把药片弄碎后服用。注射剂：强烈推荐磷酸氟达拉滨只能用于静脉注射。尽管还没有静脉旁注射引起严重局部不良反应的病例报导，但是必须避免静脉周围无目的地用药。推荐的剂量是25mg/m2磷酸氟达拉滨，每28天连续静脉用药5天，每个小瓶装有2mL注射用水，每mL配制溶液中应含有25mg磷酸氟达拉滨。抽取相应剂量（计算依据患者体表面积）于注射器内，如果是静脉内快速推注，需再用10mL0.9%生理盐水稀释。或者，抽取到注射器内的所需剂量也可以用100mL0.9%生理盐水稀释后滴注，滴注时间应为30分钟左右。治疗持续的时间取决于治疗的效果及对药物的耐受性。对CLL患者，磷酸氟达拉滨应一直用到取得最佳治疗效果（完全或部分缓解，通常需6个疗程）后，方可停用。肾功能不全：对肾功能不全患者的剂量应作相应的调整。肌酐清除率为30-70mL/分时剂量应减少达50%，且要严密检测血液学改变以评价药物的毒性。如果肌酐清除率小于30mL/分。应禁用磷酸氟达拉滨治疗。操作和销毁：磷酸氟达拉滨不应由怀孕的医务人员操作。应遵守正确的操作和销毁规程。应根据用于细胞毒药品的指导原则考虑其操作和销毁。任何溢出或废弃的物质可以通过焚化销毁。对于静脉内使用制剂的特殊说明：磷酸氟达拉滨应在无菌条件下加入灭菌注射用水制备。当加入2mL灭菌注射用水制备时，固体粉末应很快完全溶解。每毫升最终溶液将含有25mg磷酸氟达拉滨、25mg甘露醇和调整pH值至7.7的氢氧化钠。最终产品的pH值范围为7.2-8.2。在临床研究中，曾用100mL或125mL5%葡萄糖注射液或0.9%生理盐水稀释该产品。操作和制备磷酸氟达拉滨注射液时应小心。推荐使用乳胶手套和防护眼镜以防止因小瓶破损或其他偶然的溢出而引起的药物接触。如果该溶液接触到皮肤或粘膜，应该用水和肥皂彻底清洗该部位。如果接触到眼睛，应该用大量的水彻底清洗。要避免因吸入引起的药物接触。

分类 化学药品

剂型 片剂

外用药 否

国家/地区 荷兰

商品名称 福达华

通用名称 磷酸氟达拉滨片

主要成份 本品主要成份磷酸氟达拉滨

适应症 用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的包含烷化剂的方案的治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有改善或仍持续进展。

不良反应 基于静脉内使用磷酸氟达拉滨的经验，最常见的不良反应有骨髓抑制(白细胞减少，血小板减少和贫血)，以及包括肺炎，咳嗽，发热，疲倦，虚弱，恶心，呕吐和腹泻在内的感染。其它常见的报告事件包括寒战，水肿，不适，周围神经病变，视力障碍，食欲不振，粘膜炎，口腔炎和皮肤皮疹。磷酸氟达拉滨治疗的患者中出现过严重的机会性感染。已经有引起死亡的严重不良事件的报导。在下表中按照MedDRA系统器官分类对不良事件进行了报告。它们的发生频率是依据临床试验的资料，而没有考虑与磷酸氟达拉滨的因果关系。罕见不良反应的发现主要来自上市后经验。这里采用最适合MedDRA术语来描述所列的各种反应。同义语或相关的情况未列出，但也应该予以考虑。ADR术语的表达方式依据MedDRA 9.1 版。

禁忌 1.禁用于对磷酸氟达拉滨及其所含成分过敏的患者，肌酐清除率小于30ml/min的肾功能不全患者和失代偿性溶血性贫血的患者。
2.妊娠及哺乳期禁用磷酸氟达拉滨。

注意事项 1.在急性白血病患者的剂量范围研究中，发现使用高剂量的磷酸氟达拉滨与重度的神经作用相关，包括失明、昏迷和死亡。在静脉内应用约比推荐剂量高4倍的磷酸氟达拉滨〔9mg/m2/天，5-7天〕的患者中，36％的患者出现了重度的中枢神经系统毒性。而在接受CLL和Lg－NHL推荐剂量范围治疗的患者中，重度的中枢神经系统毒性罕见（昏迷，癫痫发作和焦虑不安）或少见（意识模糊）。
2.对于健康状况差的患者，使用磷酸氟达拉滨应谨慎，并且在给药前应认真权衡利弊。
3.接受磷酸氟达拉滨治疗的患者在输注未经照射处理的血液后，已经发现与输血相关的移植物抗宿主病（GVHD）［由输入的具有免疫活性的淋巴细胞对宿主的反应〕。有报告这种病的死亡率非常高。因此，为了将输血相关移植物抗宿主病的风险降到最低，正在接受或已经接受磷酸氟达拉滨治疗的患者，在需要输血时应该只接受经过放射线处理的血液。

孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠对大鼠和兔进行的静脉内胚胎毒性研究的结果提示，治疗剂量的磷酸氟达拉滨可能对人体有胚胎毒性和致畸性的相对风险。大鼠的临床前研究资料表明，磷酸氟达拉滨和/或其代谢产物可以通过胎鼠-胎盘屏障(见“临床前安全性资料”部分)。处于妊娠期前三个月的患者应用磷酸氟达拉滨的资料非常有限，包括:一例患者在妊娠期的前三个月接受磷酸氟达拉滨治疗后，导致新生儿出现双侧桡骨及拇指缺失、血小板减少、卵圆窝动脉瘤及一处小动脉导管未闭。磷酸氟达拉滨单药治疗和联合治疗中均曾报告出现早期妊娠丢失。曾报告出现早产。除非出现明确的必须用药的情形(例如，疾病已危及患者生命，且没有具有同等治疗效果和更有安全性的替代疗法可供选择时，无法避免使用本品治疗)，否则不得在妊娠期内使用磷酸氟达拉滨。本品可能会对胎儿造成危害。(见“孕妇及哺乳期妇女用药”部分及“临床前安全性资料”部分)。仅在治疗获益可能超过药物对胎儿造成的潜在危害的情况下，方可考虑使用本品进行治疗。如在孕期应用磷酸氟达拉滨，应告知患者药物对胎儿产生潜在危害的可能性。有生育能力的女性在接受治疗期间和治疗停止后至少6个月必须采取有效的避孕措施。(同见“注意事项”部分及“临床前安全性资料”部分。)哺乳还不清楚磷酸氟达拉滨是否通过人的乳汁分泌。临床前的动物实验证实，磷酸氟达拉滨和/或其代谢产物可以由母体的血液进入乳汁。因此，接受磷酸氟达拉滨治疗期间不得哺乳;治疗前已开始哺乳的患者应停止哺乳。(同见“注意事项”部分)

儿童用药 尚未确定磷酸氟达拉滨用于儿童治疗的安全性和有效性。

老人用药 磷酸氟达拉滨用于老年人(>75岁)的数据有限，因此这些患者使用磷酸氟达拉滨时应慎重。

药物相互作用 在一项临床研究中，磷酸氟达拉滨合用喷司他丁(脱氧柯福霉素)治疗CLL时，出现了致命性肺毒性，其高发生率不可以接受。因此，在使用磷酸氟达拉滨时不推荐合用喷司他丁。双嘧达莫及其他腺苷吸收抑制剂可以减弱磷酸氟达拉滨的治疗效果。临床研究和体外试验表明，磷酸氟达拉滨和阿糖胞苷联合使用可增加Ara-CTP(阿糖胞苷的活性代谢产物)在白血病细胞内的浓度和细胞外的量。对Ara-C的血液浓度和代谢率无影响。

药物过量 尚不明确。

药物毒理 药理作用: 磷酸氟达拉滨为抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤（ara-A），可相对地抵抗腺嘌呤脱氨基酶的脱氨基作用。磷酸氟达拉滨在体内被快速地去磷酸化成为2F-ar...
磷酸氟达拉滨为抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤（ara-A），可相对地抵抗腺嘌呤脱氨基酶的脱氨基作用。
磷酸氟达拉滨在体内被快速地去磷酸化成为2F-ara-A，后者可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F-ara-ATP。该代谢产物可以通过抑制核糖核酸还原酶、DNA聚合酶α、δ和Σ，DNA引物酶和DNA连接酶的活性从而抑制DNA的合成。此外还可以部分抑制RNA聚合酶II的活性从而减少蛋白的合成。
2F-ara-ATP作用机理的某些方面还不清楚，估计主要是通过影响DNA、RNA和蛋白质的合成而抑制细胞生长，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，体外研究显示，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的淋巴细胞用2F-ara-A处理后，出现广泛的DNA片段化和细胞凋亡。
毒理研究: · 全身毒性 在急性毒性研究中，高出治疗剂量两个数量级的单剂量磷酸氟达拉滨可以引起严重的中毒症状或死亡。与细胞毒药物所预测的一样，骨髓、淋巴器官、胃肠道粘膜、肾脏和男性性腺受到影响。在患者中，在...
· 全身毒性

在急性毒性研究中，高出治疗剂量两个数量级的单剂量磷酸氟达拉滨可以引起严重的中毒症状或死亡。与细胞毒药物所预测的一样，骨髓、淋巴器官、胃肠道粘膜、肾脏和男性性腺受到影响。在患者中，在接近所推荐的治疗剂量时(3-4倍)曾观察到重度副作用，其中包括重度神经毒性，并且部分可造成致命性的后果（见【药物过量】）。

高于临界剂量的磷酸氟达拉滨多次给药后的全身毒性研究也在快速增殖的组织中显示出预期的作用。随着用药剂量和用药时间的增加，形态学改变加重，但是一般认为观察到的改变是可逆的。原则上，已有的磷酸氟达拉滨治疗经验表明，其在人体具有相似的毒理学特点，尽管在患者身上曾观察到其它的不良反应，例如神经毒性（见【不良反应】）。

· 胚胎毒性

对大鼠和兔进行的静脉内胚胎毒性研究的结果提示磷酸氟达拉滨可能具有胚胎致死性和致畸性，表现为骨骼畸形、胎儿重量减轻和胚胎植入后丢失。

鉴于与其它主要是干扰分化过程的抗代谢药物一样，在动物致畸剂量和人体治疗剂量之间只有很小的安全范围，因此注射用磷酸氟达拉滨的治疗使用与其对人体的致畸作用相对风险有关（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

· 潜在的遗传毒性，致肿瘤性

对磷酸氟达拉滨的研究发现，在姐妹染色体交换实验中其可引起DNA损伤；在体外细胞遗传学实验中其可引起染色体的异常；在小鼠体内微核实验其可增加微核率；但是在基因突变的实验和雄性小鼠的主要致死实验却是阴性结果。因此，磷酸氟达拉滨的致突变可能性主要表现在体细胞，而不是在生殖细胞。

已知的磷酸氟达拉滨在DNA水平的作用和致突变实验的结果，使人们有理由推测磷酸氟达拉滨有致肿瘤的可能性。由于注射用磷酸氟达拉滨治疗导致继发肿瘤风险增加的推测只能用流行病学资料加以证实，因此没有开展直接研究磷酸氟达拉滨致肿瘤作用的动物实验。

· 局部耐受性

动物实验中，口服或静脉注射磷酸氟达拉滨后均观察到类似的胃肠道损害。这一发现支持磷酸氟达拉滨引起的肠炎是一种全身性作用的假设。

药代动力学 静脉注入后很快去磷酸化，生成F-Ara-A。成人中本品的分布容积为44.2～96.2L/m2，儿童分布容积仅为10.8L/m2；血浆清除率在成人中为每小时4.1～9.1L/m2，而儿童中仅为每小时0.7L/m2。本品的消除呈双相消除，分布半衰期为0.9～1.7h，消除半衰期为6.9～12.4h。终末半衰期为33.5h。本品主要由肾排泄。

贮藏 30℃以下室温贮藏。

执行标准 进口药品注册标准JX20090049